vote
Рейтинг статьи

Это — рассказ о скрытых данных об испытаниях. В остальной части этой книги мы увидим, как фармацевтическая промышленность искажает представления докторов о препаратах, вводя их в заблуждение и осуществляя скрытый маркетинг; мы также увидим, как испытания могут быть испорчены дизайном, и как инспекторы не в состоянии осуществлять контроль. Но сначала, мы должны узнать, как впервые изобретаются препараты, и как они становятся доступными для предписания. Это — темное искусство, и вообще остается тайной и для докторов, и для пациентов. Там на каждом шагу скрыты ловушки, странные стимулы, и пугающие рассказы о разработке. Вот откуда прибывают новые лекарства.

От лаборатории до таблетки

Препарат — это молекула, которая делает что-то полезное, где-нибудь в человеческом организме, и к счастью, нет никакой нехватки таких молекул. Некоторые найдены в природе, в особенности, в растениях: это имеет смысл, потому что мы разделяем много молекулярной косметики с растениями. Иногда Вы только извлекаете молекулу, но чаще Вы добавляете к ней немного тут и там, посредством некоторого тщательно продуманного химического процесса, или немного забираете у неё, в надежде на увеличение силы или сокращение побочных эффектов.

Часто у Вас бывает некоторая идея о механизме, к которому Вы стремитесь, и поэтому Вы копируете механизм, по которому работает существующий препарат. Например, в организме имеется фермент, под названием циклооксигеназа, который помогает создать молекулы, сигнализирующие о воспалении. Если Вы приостановите работу этого фермента, это помогает уменьшить боль. Многие препараты работают именно так, включая аспирин, парацетамол, ибупрофен, кетопрофен, фенопрофен и так далее. Если Вы сможете найти новую молекулу, которая останавливает деятельность циклооксигеназы в лаборатории, то она, вероятно, приостановит её деятельность в организме животного, и если она делает это, то она, вероятно, сможет помочь уменьшить боль в организме человека. Если ничего страшного не произошло с животными или людьми, когда они приняли этот препарат, который останавливает работу фермента, то Ваш новый препарат, с довольно высокой степенью вероятности (хотя и не бесспорно), будет безопасен.

Разработка нового препарата, который работает абсолютно новым способом, является намного более рискованной, потому что он непредсказуем, и высока вероятность неудачи на каждом шагу, описанном выше. Но такой новый препарат также может быть намного более существенным движением вперед в медицинской науке. Мы обсудим различия между копированием и нововведением позже.

Одним способом, с помощью которого разрабатываются лекарства, является процесс, называемый скрининг, — одна из самых скучных работ, какие только можно представить для молодого лабораторного ученого. Сотни, возможно тысячи, молекул, немного отличающихся друг от друга по форме и размеру, подвергаются синтезу в надежде, что они будут достигать особой цели в организме. Затем Вы придумываете лабораторный метод, который позволит Вам определить, вызывает ли препарат изменения, на которые Вы надеетесь — мешать ферменту работать должным образом, например — и затем Вы испытываете каждый препарат, один за другим, измеряя их эффекты, пока Вы не найдёте подходящий. Огромное количество данных создаётся во время этого периода, и затем они или выбрасываются, или запираются в хранилище одной фармацевтической кампании.

Как только Вы получаете что-то, что работает в кювете, Вы даете это животному. В этот момент Вы измеряете множество разных показателей. Какое количество препарата Вы находите в крови после того, как животное съело таблетку? Если ответ будет «очень мало», то Ваши пациенты должны будут съесть гигантские, с лошадиными дозами таблетки, чтобы получить активную дозу, и это не практично. Сколько времени препарат остается в крови прежде, чем он расщепляется организмом? Если ответ будет «один час», то Ваши пациенты должны будут принимать таблетки двадцать четыре раза в день, и это также не удобно. Вы могли бы также рассмотреть то, во что превращается в Вашем организме молекула препарата, когда она расщеплена, и исследовать, не вреден ли какой-либо из этих продуктов распада.

В то же самое время Вы рассмотрите токсикологию, особенно очень серьезные аспекты, которые могут исключить препарат полностью. Вы хотите узнать, например, может ли Ваши препарат вызывать рак, в самом начале процесса развития, тогда Вы прекратите его разработку. Однако, всё может быть в порядке, если это — препарат, который требуется принимать только в течение нескольких дней; к тому же, если он вредит репродуктивной системе, но является препаратом для — скажем, — болезни Альцгеймера, Вы могли бы беспокоиться меньше (я только сказал меньше: у стариков тоже бывает секс). Имеется множество стандартных методов на данном этапе. Например, может потребоваться несколько лет, чтобы Вы могли узнать, инициировал ли Ваш препарат рак у животных, поэтому даже при том, что Вы должны сделать это для получения одобрения инспекторов, Вы также будете делать ранние тесты в кювете. Один пример — Тест Эймса, который позволяет Вам увидеть, вызвал ли препарат быструю мутацию у бактерий, в зависимости от того, в каких продуктах они нуждались, чтобы выжить в кювете.

Здесь стоит отметить, что почти все препараты с желательными эффектами будут также иметь непреднамеренные ядовитые эффекты в некоторой более высокой дозе. Это — факт жизни. Мы — очень сложные животные, но у нас есть только приблизительно 20 000 генов, таким образом, много стандартных блоков человеческого тела используется несколько раз, и это означает, что то, что воздействует на один объект организме, может также затронуть и другой, в большей или меньшей степени, в более высокой дозе.

Итак, Вы должны будете провести исследования на животных и в лаборатории, чтобы увидеть, не влияет ли Ваш препарат на другие показатели, такие как электрическая проводимость сердца, что не позволит применять его к людям; и различные скриннинговые тесты, чтобы увидеть, оказывает ли он какое-либо воздействие на обычные воспринимающие рецепторы, почки грызунов, легкие грызунов, сердце собаки, поведение собаки; и различные анализы крови. Вы будете изучать продукты распада препарата в клетках животного и в клетках человека, и если будут получены различные результаты, Вы можете попытаться проверить препарат на другой разновидности.

Тогда Вы будете давать его в увеличивающихся дозах животным, пока они не умрут, или не будут испытывать совершенно очевидные эффекты токсикации. В результате этого Вы узнаете максимальную переносимую дозу для всевозможных разновидностей (как правило, крыс или других грызунов, и не грызунов, обычно собак), и лучше изучите эффекты доз, меньших, чем смертельная. Я сожалею, если этот параграф кажется Вам жестоким. Я считаю — вообще говоря, пока страдание минимизировано — нормально проверять, безопасны ли препараты на животных. Вы могли бы не согласиться, или Вы могли бы согласиться, но предпочтительнее не думать об этом.

Если Вашим пациентам предстоит принимать препарат долгое время, то Вы будете особенно интересоваться эффектами, которые появляются после того, как животные принимали его некоторое время, таким образом, Вы будете, как правило, прослеживать воздействие препарата на животных на протяжении, по крайней мере, месяца. Это важно, потому что, когда Вы собираетесь давать Ваш препарат людям впервые, Вы не можете давать его им дольше, чем Вы давали его животным.

Если Вам очень не повезёт, возможно возникнет побочный эффект, которого не было у животных, но у людей есть. Это не часто случается, но действительно случается: практолол был препаратом бета-блокатора, очень полезным при различных проблемах с сердцем, и его молекулы выглядели почти точно так же, как молекулы пропранолола (который широко используется и довольно безопасен). Но внезапно, практолол вызвал нечто, названное мультисистемным окьюломукокьютаническим синдромом, ужасающим в своём проявлении. Именно поэтому мы нуждаемся в хороших данных по всем препаратам, чтобы рано распознать эти явления.

Как Вы можете предположить, всё это требует затрат большого количества денег и времени, и Вы не можете даже быть уверенными в том, что у Вас есть безопасный, эффективный препарат, потому что Вы пока что не дали его ни одному единственному человеку. Учитывая все эти невероятные моменты, я считаю удивительным то, что какой-либо препарат работает, и еще более удивительным то, что мы разработали безопасные лекарства прежде, чем вся эта работа должна была быть сделана, и была технически возможна.

Ранние испытания

Итак, Вы подошли к волнующему моменту, когда Вы впервые даете свой препарат человеку. Обычно набирается группа здоровых добровольцев, возможно дюжина, и они принимают препарат в возрастающих дозах, в обстановке больницы, в то время, как Вы измеряете такие параметры, как сердечная функция, сколько препарата находится в крови и так далее.

Как правило, Вы начинаете давать препарат в дозе, меньшей, чем одна десятая дозы, не вызывающей «никаких отрицательных воздействий» у животных, которые были наиболее чувствительны к этому препарату. Если Ваши добровольцы будут в нормальном состоянии, получив единственную дозу, то Вы удвоите её и затем будете увеличивать дозу. Вы надеетесь на данном этапе, что Ваш препарат вызовет отрицательные воздействия только при более высокой дозе, если вообще вызовет, и конечно, при намного более высокой дозе, чем та, при которой он делает что-то полезное для ожидаемой цели в организме (у Вас будет определённое представление об эффективной дозе из Ваших исследований на животных). Из всех препаратов, которые проходят в своих испытаниях фазу 1, только 20 процентов проходят путь до получения одобрения и поступления на рынок.

Иногда — слава Богу, редко — ужасные вещи происходят на данном этапе. Вспомните историю TGN1412, где группа добровольцев была подвергнута очень новому виду лечения, которое вмешалось в сигнальные тропы в иммунной системе, и закончилось на интенсивной терапии с их пальцами рук и ног, сгнившими напрочь. Это — хорошая иллюстрация того, почему Вы не должны проводить испытание одновременно на нескольких добровольцах, если оно непредсказуемо и принадлежит к совершенно новому классу.

Самые новые препараты — гораздо чаще обычные молекулы, и как правило, единственные неприятности, которые они вызывают, — это тошнота, головокружение, головная боль и так далее. Вы могли бы также дать нескольким из своих испытуемых фиктивную таблетка без препарата, таким образом, Вы можете попытаться определить, являются ли эти эффекты фактически следствием действия препарата или только продуктом страха.

В этот момент Вы могли бы подумать: какой беззаботный маньяк передает свой единственный организм для экспериментирования над ним? Я склонен согласиться. Есть, конечно, старая и благородная традиция в науке — экспериментировать на себе (у меня есть друг, который устал кормить москитов сложным способом и начал вставлять свою руку в камеру, вскармливая степень доктора своей собственной кровью). Но риски становятся легко понятными, если это — Ваш собственный эксперимент. Действительно ли те, кто участвует в первых испытаниях на человеке, движимы слепой верой в науку?

Вплоть до 1980-ых, в США, эти исследования часто проводились на заключенных. Вы можете думать, что с тех пор такое прямое принуждение смягчено, а не полностью отринуто. Сегодня, быть морской свинкой в клиническом испытании — это источником шальных денег для здоровых молодых людей с ненамного лучшей ситуацией: иногда студенты, иногда безработные, а иногда намного хуже. Продолжается этическая дискуссия о том, могут ли такие люди дать осознанное согласие, если они испытывают серьезную потребность в деньгах и имеют серьезные финансовые стимулы. 2 Это создает определённую напряженность: оплата тем, кто подвергается эксперименту, как предполагается, должна быть низкой, чтобы уменьшить любой «неуместный стимул» для подвергания себя опасным или унизительным экспериментам, что представляется, в принципе, хорошим механизмом безопасности; но учитывая тот факт, чему в действительности подвергается человек в фазе 1, я хотел бы, чтобы участники испытания получали высокую оплату. В 1996 выяснилось, что кампания Ила Лилли принимала на работу бездомных алкоголиков из местного приюта. 3 Директор клинической фармакологии этой кампании сказал: «Эти люди хотят помочь обществу.»

Сейчас читают:  Превращение врачей в торговцев лекарствами

Это — экстремальный случай. Но даже в лучшем случае добровольцы происходят из менее богатых групп в обществе, и получается, что препараты, принимаемые всеми нами, проверены — тупо — на бедных. В США это означает — людеьми без медицинской страховки, и это поднимает другую интересную проблему: Декларация Хельсинки, кодекс этики, который оформляет современную медицинскую деятельность, говорит, что исследование оправдано, если население, из среды которого привлечены участники, извлекло бы выгоду из результатов. Это означает, что новый препарат против СПИДа не должен проверяться на людях из Африки, например, которые никогда не смогут позволить себе купить его. Но у незастрахованных безработных в США также нет доступа к дорогим лечениям, таким образом, не ясно, как они могут извлечь выгоду из этого исследования. Вдобавок к этому большинство агентств не предлагает бесплатное лечение травмированным участникам эксперимента, и ни одно не выдаёт им компенсацию за страдания или потерянную заработную плату.

Это — странное подполье, которое было выявлено для академического сообщества Карлом Эллиотом, специалистом по этике, и Робертом Абэди, антропологом, который жил среди участников фазы 1, работая для получения докторской степени. Промышленность обращается к этим участникам оксюморона — «оплаченным добровольцам» -, и имеется универсальная отговорка, что им не платят за их работу, а просто возмещают затраченное время и путевые расходы. Сами участники не тешат себя такими иллюзиями.

Оплата часто — приблизительно от 200$ до 400$ в день, исследования могут продлиться в течение многих недель или больше, и участники часто вновь предлагают себя для исследований через год. Деньги являются главным стимулом в этом процессе, и оплата часто — чёрный нал, таким образом, Вы получаете полную оплату, только если Вы принимаете участие до конца исследования или если Вы можете доказать, что Вы выбыли из-за серьезных побочных эффектов. Участники вообще имеют немного экономических альтернатив, особенно в США, и часто им предлагается заполнить длинные и непонятные письменные формы с их согласием, которые трудно правильно заполнить и понять.

Вы можете зарабатывать больше минимального размера оплаты труда, если Вы полный рабочий день будете «морской свинкой», и многие так и делают: фактически, для многих из них это — работа, но не регламентированная, как другие работы. Возможно, поэтому что мы чувствуем себя неловко, рассматривая этот источник доходов, как профессию, поэтому возникают новые проблемы. Участники отказываются жаловаться на плохие условия, потому что они не хотят пропустить будущие исследования, и они не идут к адвокатам по той же самой причине. Они не склонны отказываться от исследований, которые могут быть неприятными или болезненными также, из страха пожертвовать доходом. Один участник описывает это как «экономика умеренной пытки»: «Вам платят не за то, чтобы Вы сделали работу…, Вам платят, чтобы Вы вынесли.»

Если Вы действительно хотите порыться в этом подполье, я рекомендую маленький фотокопируемый журнал под названием Гинни Пиг Зеро. Для любого, кому нравится думать о медицинском исследовании, как об упражнениях в белых халатах, с хрустящими протоколами, выполненными в чистых зданиях из стекла-и-металла, это будет — грубое пробуждение.

Препараты действуют на мальчиков тяжелее, чем на девочек. Эфедрин не настолько плох, он походит… как будто нестись по встречной. Тогда они увеличили нашу дозировку, и началась паника. Это — то, когда уборная переместилась на матрацы… Мы, женщины, полагали, что у нас побольше выносливости… №2 чувствовал себя настолько плохо, что он спрятал таблетки под своей кушеткой во время процедуры дозирования. Координатор даже проверил его рот, и он вышел сухим из воды, но это сделало №2 в два раза более больным после следующего дозирования — он не мог фальсифицировать всю остальную часть исследования 5

Гинни Пиг Зеро опубликовал расследования смертельных случаев во время испытаний фазы 1, советы участникам и длинное, вдумчивое обсуждение истории Гинни-пиггин (или, как сами участники называют это — «наша кровоточащая, писающая работа»). Иллюстрации показывают грызунов на спинках с термометрами в задних проходах, или бодро предлагающих свои животы скальпелям. Это было не просто праздной критикой или советами относительно того, как сломать систему. Добровольцы разработали «табели единицы исследования» и обсуждали возможность объединения: «Необходимо установить стандартные ожидания, которые будут записаны в независимо управляемый, основанный морскими свинками форум, таким образом, мы добровольцы, сможет обуздать неаккуратные единицы способом, который не принесёт нам вреда.»

Эти табели отчётности были информативными, прочувствованными и интересными, но, как Вы могли бы и ожидать, они не приветствовались промышленностью. Когда три из них были приняты журналом Харпер, это привело к угрозам в обвинении в клевете и извинениям. Точно так же после истории в Блюмбергских новостях в 2005 — в которой больше, чем дюжина докторов, правительственных чиновников и ученых заявили, что промышленность не в состоянии адекватно защищать участников — три незаконных иммигранта из Латинской Америки сказали, что они им угрожали высылкой из клиникой, в которой возникли проблемы.

Мы не можем полагаться исключительно на альтруизм, чтобы привлечь общественность к этим исследования, конечно. И даже там, где альтруизм исторически присутствует, он возник при чрезвычайных или странных обстоятельствах. Перед тем, как использовать заключенных, например, препараты проверялись на тех, кто сознательно отказывался от военной службы, которые также носили заражённое вшами бельё, чтобы заразить себя сыпным тифом, и участвовали в «Большом Эксперименте Голодания», чтобы помочь Союзническим докторам понять, как следует лечить истощённых жертв концентрационных лагерей (некоторые из подвергавшихся голоданию совершали действия членовредительства).6

Вопрос состоит не только в том, чувствуем ли мы себя довольными стимулами и регулированием, но также и в том, станет ли эта информация открытием для нас, или просто её смахнут под ковёр. Вы могли бы предположить, что все исследования проводятся в университетах, и двадцать лет назад Вы были бы правы. Но в последнее время и очень быстро, проведение почти всей научно-исследовательской работы было перемещено на сторону, часто далеко от университетов, в небольшие частные организации клинических исследований, заключившие субдоговор с фармацевтической фирмой, и они проводят свои испытания по всему свету. Эти организации дробятся и распространяются, но они все еще проверяются структурами, разработанными специально для того, чтобы справиться с этическими и процедурными проблемами, возникающими в больших институционных исследованиях, а не маленьких конторках. В США, в частности Вы можете найти приемлемый вариант одобрения Экспертного совета организации, так, если один комитет по этике отвергает Вас, Вы просто идете к другому.

Это — интересный аспект медицины, и испытания фазы 2 и 3 также производятся на стороне. Во-первых, мы должны понять, что они из себя представляют.

Фаза 2 и 3

Итак, Вы установили, что Ваш препарат оказался безопасен, воздействуя на нескольких здоровых людей, обычно называемых «добровольцами». Теперь Вы хотите дать этот препарат пациентам, имеющих заболевание, которое Вы намереваетесь вылечить, таким образом, Вы хотите попробовать, работает ли это или нет.

Эта проверка проводится в «фазе 2» и клинических испытаниях «фазы 3», прежде, чем препарат поступит на рынок. Разделение между фазой 2 и 3 — нечёткое, но вообще говоря, в фазе 2 Вы даете свой препарат нескольким сотням пациентов, и собираете информацию о кратковременных результатах, побочных эффектах и дозировке. Теперь Вы впервые добирались до той стадии, на которой Вы можете увидеть, действительно ли Ваш препарат понижает кровяное давление у людей, у которых высокое кровяное давление, и в этот момент Вы также впервые узнаете о распространенных побочных эффектах.

В исследованиях фазы 3 Вы даете свой препарат более многочисленной группе пациентов, обычно приблизительно между 300 и 2 000, снова собирая результаты, касающиеся побочных эффектов и дозировки. Как правило, все испытания фазы 3 будут рандомизированными контролируемыми исследованиями, основанными на сравнении Вашего нового лечения с чем-то еще. (Все эти предмаркетинговые испытания, если Вы заметили, проводятся в довольно небольшом количестве людей, и это означает, что вероятность распознавания редких побочные эффектов маловероятна. Я возвращусь к этому позже.)

Здесь снова, Вы можете задаться вопросом: кто эти пациенты, и откуда они поступают? Ясно, что участники испытания не представляют всех пациентов, по многим различным причинам. Во-первых, мы должны рассмотреть, что заставляет кого-то участвовать в испытании. Было бы приятно предположить, что все мы признаем общественную ценность исследований, и было бы приятно предположить, что все исследования имеют общественную ценность. К сожалению, множество экспертиз проводятся в отношении препаратов, которые являются просто копиями продуктов других компаний, и поэтому являются новшеством, разработанным просто для того, чтобы делать деньги для фармацевтической компании, а не для существенного продвижения для блага пациентов. Участникам трудно определить, представляет ли испытание, в котором им предложили участвовать, значимую клиническую проблему, так что до какой-то степени мы можем понять нежелание людей принимать участие в экспериментах. Но в любом случае, богатые пациенты из развитого мира стали чаще отказываться участвовать в испытаниях, и это поднимает интересные проблемы, и этические, и практические.

В США, где много миллионов людей неспособны заплатить за медицинское обслуживание, клинические испытания часто продаются, в качестве способа получить бесплатный доступ на приём к доктору, просмотрам, анализам крови и лечению. В одном исследовании было проведено сравнение страхового статуса людей, которые согласились участвовать в клиническом испытании, с теми, кто отказался; участники представляют из себя самые разнообразные слои населения, но тем не менее, у тех, которые соглашаются принимать участие в испытании, в семь раз больше вероятность того, что у них нет никакого медицинского страхования. Другое исследование рассмотрело стратегии улучшить целевую вербовку среди латиноамериканцев, группы с более низкой заработной платой и с более бедным здравоохранением, по сравнению со средним уровнем:96 процентов согласились участвовать — это намного выше, чем обычно.

Эти результаты повторяют то, что мы видели в испытаниях фазы 1, где только очень бедные предлагали себя для исследования. Поэтому вновь встаёт тот же самый этический вопрос: участники испытания, как предполагается, — это представители населения, составляющие которого могут реально извлечь выгоду из результатов, обеспеченных этим испытанием. Если участники — не застрахованы, и препараты только доступны застрахованным, то ясно, что это — не тот случай.

Но избирательная вербовка бедных людей для испытаний в США тривиальна по сравнению с другой новой разработкой, о которой многие пациенты — а также и многие доктора, и академики — совершенно не осведомлены. Испытания лекарственных препаратов все чаще и чаще проводятся на окраинах мира, в странах с низкой регламентацией, низшим медицинским обслуживанием, различными проблемами со здоровьем и — в некоторых случаях — абсолютно другим населением

CROs’ и испытания во всем мире

Организации клинических исследований — очень новое явление. Тридцать лет назад они едва ли существовали: теперь их сотни, с общим доходом $20 миллиардов в 2010, представляя приблизительно одну треть всех расходов на фармацевтику R&D. 9 Они проводят большинство клинических испытаний от имени промышленности, и в 2008 CROs контролировала более 9 000 испытаний, с более, чем двумя миллионами участников, в 115 странах по всему миру.

Эта коммерциализация исследований поднимает несколько новых вопросов. Во-первых, как мы уже видели, компании часто оказывают давление на академиков, которых они финансируют, отговаривая их опубликовывать нежелательные результаты и поощряет их задавать вектор и в своих методах, и в заключениях своей работы. Когда академики противостояли этому давлению, угрозы превращались в мрачные факты. Какой служащий или руководитель CRO сможет противостоять компании, которая непосредственно оплачивает счета, когда всему штату известно, что надежда CRO на будущий заказ всецело зависит от того, каковы будут отношения с каждым заказывающим клиентом?

Также интересно отметить, что увеличивающаяся коммерциализация исследований уводит многих каждодневных клиницистов от испытаний, даже если испытания поступают из более независимого конца спектра. Три британских академика недавно описали свои затруднения, которые заключались в том, чтобы заставлять докторов помочь им принимать на работу пациентов на исследование, которое требует европейская регулирующая препараты организация, но оплачивает Пфайзер: «Академики написали протоколы, сотрудники являются академиками, и данные об исследовании принадлежат руководящим комитетам (в которых у промышленности нет права голоса), которые также руководят исследованиями и публикациями. Университет — спонсор. Финансирование поступает от промышленности, у которой нет никакой роли в проведении исследования, сборе данных или интерпретации данных. 10 Британские доктора и службы первой медицинской помощи расценили это исследование, как коммерческое, и отказались передавать им своих пациентов. Они были не одиноки. Датская Комиссия по Медицине расценивает эти виды исследований, как коммерческие, что означает, что любой практик, участвующий в них, должен декларировать свой интерес, затем сокращая вербовку. В США, тем временем, использование частных докторов сообщества для проведения экспертизы расширилось чрезвычайно, со стимулами, приближающимися до $1 миллиона в год, для самых инициативных медиков. 11

Сейчас читают:  Почти 250 000 смертей от ОДНОЙ распространенной ошибки: вот как защитить себя

Чтобы заглянуть в коммерческую действительность мира CRO, Вы можете рассмотреть способ, с помощью которого предоставляются эти услуги, когда они продвигают фармацевтические компании, и Вы увидите, как далека эта действительность от потребностей пациентов и какой-либо тенденции нейтрального запроса. Квинтили, крупнейшая компания, предлагает помогать ее промышленным клиентам «лучше идентифицировать, продвигать и доказывать эффективность конкретного препарата ключевым заинтересованным лицам. 12 «Вы потратили сотни миллионов долларов и годы, продвигая Ваш продукт посредством процесса разработки лекарственного средства,» — говорит она. «Теперь Вы встретились с многократно возросшими возможностями — и возможно потребностями — продемонстрировать безопасность и эффективность в более многочисленном населении.» Имеются также случаи заключения контрактов между CROs и фармацевтическими фирмам, в которых они делят между собой риск плохого результата, увеличивая возможности конфликта интересов еще более.

Здесь не дымящегося оружия. Это просто иллюстрация банальной коммерческой действительности — того, что делают эти компании: они находят материал, конечно, но их главная цель состоит в том, чтобы заставить препарат компании выглядеть хорошим настолько, чтобы инспекторы, доктора и пациенты «проглотили» его. Это не тот идеал, к которому следует стремиться в науке. Это также и не мошенничество. Это просто — не идеально.

Было бы неправильно предположить, что к этим изменениям в культуре привела надежда на то, что CROs произведет больше хороших результатов, чем другие варианты. Они привлекательны потому, что они быстры, эффективны, сфокусированы и дешевы. И они особенно дешевы потому, что как и многие другие отрасли промышленности, они делают свою работу на стороне, в более бедных странах. Как объяснил прежний руководитель GSK в недавнем интервью, проведение испытания в США стоит 30, 000$ за пациента, в то время, как CRO может сделать это в Румынии за 3, 000 $ 13 Именно поэтому GSK стремиться переместить половину своих исследований в бедные страны, и это — часть глобальной тенденции.

В прошлом только 15 процентов клинических испытаний проводились вне США. Теперь — больше половины. Средняя скорость роста количества испытаний в Индии составляет 20 процентов в год, в Китае — 47 процентов, в Аргентине — 27 процентов, и так далее, просто потому, что они привлекают бизнес CRO, благодаря более низкой стоимости. В то же самое время, испытания в США падают на 6 процентов в год (и в Великобритании — на 10 процентов в год).14 Как следствие этих тенденций, многие экспертизы теперь проводятся в развивающихся странах, где регулирующий контроль слабее, так же, как и ниже нормальные стандарты клинического ухода. Это поднимает огромное число вопросов о честности данных, соответствии населению развитого мира и этике — все проблемы, с которыми во всем мире в настоящее время борются инспекторы.

Имеется множество свидетельств плохого обращения с данными об испытании в бедных странах, и ясно, что искушение манипулировать результатами больше в стране, где принимающие участие в клинических испытаниях получают значительно больше уровня местной заработной платы. Имеются также трудности и с нормативными требованиями, которые приходится вырабатывать на две страны или два языка, так же, как и проблемы с переводом в отчетах о пациентах, особенно в случае неожиданных побочных эффектов. Возможности контроля могут иметь переменное качество, и страны отличаются по тому параметру, насколько коррупция является обычной в общественной жизни. Здесь может также быть меньше локальной осведомлённости об административных требованиях в отношении точности данных (которые были яблоком раздора между промышленностью и инспекторами в развитом мире).15

Это, уточним для ясности, только намеки на проблемы с данными. Были случаи, когда испытания в развивающихся странах привели к положительным результатам, в то время, как проводимые в другом месте не показывали преимуществ, но насколько я знаю, до сих пор провелось очень небольшое количество исследований, целью котороых было сравнение результатов испытаний в бедных странах с теми же — в США и Западной Европе. Это означает, что мы не можем сделать никаких надёжных выводов о честности данных; это также означает — я полагаю — что это — обширное пространство для необходимых для публикации исследований для любого, читающего эту книгу. Барьером для такого исследования, тем не менее, будет доступ к базисной информации. Один обзор статей ведущих медицинских журналов, сообщающих о результатах испытаний, проводимых в мультицентрах, показал, что менее 5 процентов этих испытаний дали какую-либо информацию о численности вербовки из каждой отдельной страны. 16

Также продолжает сохраняться проблема уклонения от публикации, когда исчезают целые испытания. Мы видели в предыдущей главе, как нежелательные данные могут пропасть без вести. У европейских и американских исследователей с устойчивыми академическими позициями были трудности с удержанием права опубликовывать результаты исследований, иногда в горячих конфронтациях с фармацевтическими фирмами. Трудно предположить, что такие же проблемы возникли бы в развивающейся странах, где коммерческое исследование получает беспрецедентные инвестиции для людей, учреждений и сообществ. Это особенно проблематично, потому что реестры испытаний, куда протоколы должны быть отправлены перед началом испытания, часто плохо контролируются по всему миру; и испытания, проводимые в развивающихся стран — или просто данные из новых мест — могут привлечь внимание международного сообщества только после того, как они закончены.

Но имеется ещё более интересная проблема с проведением испытаний в обстановке такого разнообразного населения: люди и медицина, не являются теми же самыми во всем мире. Это известно — мы увидим позже — что экспертизы вообще проводятся на очень нетипичных «идеальных» пациентах, которые часто гораздо более здоровы, чем пациенты реального мира, и подвергающихся воздействию меньшего количества других препаратов. В экспертизах, проведенных в развивающихся странах, эти проблемы могут быть усугублены. Типичный пациент в Берлине или Сиэтле с высоким кровяным давлением, возможно, принимал несколько препаратов на протяжении нескольких лет. Теперь, Вы могли бы собрать данные о преимуществах нового препарата, применяющегося при нарушениях кровяного давления в Румынии или Индии, где пациенты, возможно, никогда не имели никакого другого лечения, потому что доступ к тому, что было бы расценено, как нормальное лечение на Западе, здесь намного менее распространен. Действительно ли полученные результаты будут релевантны в отношении американских пациентов, со всеми их таблетками?

Помимо различий в обычном лечении также будет иной социальный контекст. Пациенты, диагностированные с депрессией в Китае, действительно ли такие же, как и пациенты, диагностированные с депрессией в Калифорнии? И затем имеются генетические различия. Вы могли бы знать, выпивая с друзьями, что многие Восточные люди усваивают химические аттракканты, особенно алкоголь, по-другому, иначе, чем Западные жители: если у препарата есть немного побочных эффектов в особой дозе в Ботсване, Вы можете действительно положиться на те же самые данные для своих пациентов в Токио? 17

Есть и другие моменты, связанные с культурой, которые следует учесть. Испытания — это не просто одностороннее движение: это — также и способ создать новые рынки, в таких странах, как Бразилия, скажем, изменяя нормы клинической практики, и изменяя ожидания пациентов. Иногда это может быть и не плохо, но испытания могут также возбудить надежды на получение препаратов, которые не могут быть реализованы. И они могут даже, искажая местные рынки занятости, отвлекать хороших врачей от лечебной работы в их собственных сообществах, направляя их в исследовательскую работу (так же, как Европа забрала высококвалифицированных докторов и медсестер из развивающихся стран посредством эмиграции).

Но больше того, эти испытания поднимают огромные проблемы об этике исследований, и значащее информированное согласие. 18 Стимулы, предлагаемые участникам экспериментов в развивающихся странах, могут превысить среднюю ежегодную заработную плату. В некоторых стран культивирована вера, что «доктор знает лучше», где пациенты, более вероятно, примут необычное или экспериментальное лечение просто потому, что их доктор им его предложил (доктор с существенным личным финансовым интересом, нужно заметить, так как ему платят за каждого принятого на работу пациента). Фон и риски — что препарат нов, и что они могут фактически принимать фиктивную таблетку плацебо — может быть ясно не сообщается пациентам. Информированное согласие, соответственно, не соблюдается. Этические нормы могут также измениться: в одном обзоре исследователи в развивающихся странах, почти сказали, что их исследования вообще не рассматривались институционными органами. 19 В обзоре китайских публикаций было обнаружено, что только 11 процентов упоминали об одобрении, полученном от комитетов по этике, и только 18 процентов обсуждали информированное согласие. 20 Это — совсем другой этический контекст для исследований, в сравнении с Европой или США; и хотя международные инспекторы пытаются поддерживать контроль на высоком уровне, ещё не ясно, будут ли шаги, ими осуществляемые, успешны. 21 К тому же, наблюдение в этих условиях особенно проблематично, так как эти испытания часто используются, чтобы поддержать маркетинговую позицию препарата после того, как он уже поступил на рынок, и не включены в связку документов, представленных для получения одобрения регулирующих органов, и это подразумевает, что они — меньше подвергаются Западному регулирующему контролю.

Производимые на стороне испытания CRO, в развивающихся странах, также представляют проблему в отношении корректности результатов, с которой мы встречались ранее в нашем обсуждении испытаний фазы 1: люди, участвующие в испытаниях, как предполагается, поступают из слоёв населения, которое извлекает выгоду из результатов испытаний. В нескольких случаях, особенно когда участники родом из Африки, совершенно ясно, что здесь это не работает. В некоторых случаях, ещё более ужасающих, в эффективном лечении, которое было доступно, отказывали в качестве части усилий фармацевтической фирмы провести экспертизу.

Самая печально известная история — исследование антибиотика Трован, которое проводила фирма Пфайзер в Кано, Нигерия, во время эпидемии менингита. Было проведено сравнение экспериментального нового антибиотика в рандомизированном исследовании с низкой дозой конкурирующего антибиотика, который, как было известно, был эффективен. Одиннадцать детей умерли, примерно одинаковое количество в каждой группе. По сути, участникам очевидно не сообщили об экспериментальном характере лечения, и кроме того, им не сообщили, что лечение, которое, как известно, было эффективно, было доступно немедленно, от Медсинс санс Фронтьерес, находящейся в том же здании.

Пфайзер оспорил в суде — успешно — что нет никакой международной нормы, требующей получения информированного согласия для испытания, вовлекающего экспериментальные препараты в Африке, таким образом, дела, касающиеся испытания, должны слушаться только в Нигерии. Довольно страшно слышать подобные заявления кампании об испытаниях экспериментального препарата, и она получила удар в 2006, когда нигерийское Министерство здравоохранения опубликовало свой отчет об испытании. Оно заявило, что Пфайзер нарушил нигерийский закон, Соглашение ООН по Правам Ребенка и Декларацию Хельсинки.

Это все происходило в 1996, и послужило идеей для романа Джона ле Карра Преданный садовник. Вы можете подумать, что 1996 год был давным-давно, но факты, касающиеся этих вопросов всегда задерживаются, и решение спорных или оспоренных в суде проблем продвигается очень медленно. Фактически, Пфайзер уладил дело в суде только в 2009, и несколько тревожащих новых элементов, ясно указывающих на продолжение саги, появилось в ВикиЛикс через дипломатическую связь в 2010.22 Один американский дипломат описывает встречу в апреле 2009 между главой представительства Пфайзер и американскими чиновниками в американском посольстве в Абудже, где мимоходом обсуждалась клевета нигерийского чиновника, вовлеченного в тяжбу.

Согласно [главе представительства Пфайзер], Пфайзер наняла следователей, чтобы обнаружить коррупционные связи Федерального Генерального прокурора Майкла Аондоукэоа, с целью разоблачить его и оказать на него давление так, чтобы он прекратил преследование по федеральным случаям. Он сказал, что следователи Пфайзер передали эту информацию местным СМИ. Целая серия разгромных статей, детализирующих «предполагаемые» коррупционные связи Аондоукэоа, была опубликована в феврале и марте. Лиггери утверждал, что у Пфайзер было намного больше компромата об Аондоукэоа, и что близкие друзья Аондоукэоа оказывали давление на него, убеждая его забрать иск из страха дальнейшего появления очерняющих статей. 23

Сейчас читают:  Прививки: яд или лекарство?

Пфайзер отрицала любые нарушения в испытаниях Трован, и сказала, что заявления, содержавшиеся в телеграмме, — ложные. 24 Предлагалось погасить $75 миллионов за нарушение оговорки о конфиденциальности.

Эти проблемы являются тревожащими сами по себе, но они также должны быть рассмотрены в более широком контексте испытаний в развивающихся странах препаратов, которые не доступны для нормального клинического использования в этих странах. Это — классическое нарушение этики, но очень укоренённое в реальной действительности: предположим, Вы находитесь в стране, население которых не может позволить себе приобретение современных лекарств против СПИДа. Действительно ли разумно проводить испытания дорогого нового препарата против СПИДа в этих условиях? Даже если было бы широко продемонстрировано, что препарат будет безопасным? Что, если контрольная группа в Вашем испытании просто получает фиктивные таблетки плацебо, которые ничего не показывают? В США ни один пациент не получал бы фиктивные сахарные таблетки против СПИДа. В этой африканской стране, возможно, применение «ничто» — распространённое лечение.

Это — область значительной путаницы сознания и замешательства, переплетённых со сложными регулирующими установками, которые начинают изменяться в направлении, вызывающем тревогу. В 2009 три исследователя написали в Ланцет, привлекая внимание к одному очень известному изменению. 25 В течение многих лет, как они объясняли, FDA настаивала на том, что, если компания просит маркетинговое разрешение на препарат в США, то все иностранные испытания должны были представить доказательства того, что они проводятся в соответствии с Декларацией Хельсинки. 26 В 2008 это требование изменилось, но только для иностранных испытаний, и FDA стала придерживаться руководящих принципов, утверждённых на Международной конференции по вопросам Гармонизации (ICH) Клинической Практики (GCP). Они не ужасны, но за них проголосовали только участники из ЕС, США и Японии. Также они больше сфокусированы на процедурах, в то время, как Хельсинки ясно формулирует моральные принципы. Но самое большое беспокойство вызывает разница в деталях, когда Вы думаете о том, что GCP — теперь будет осуществлять главное этическое регулирование испытаний в развивающихся странах.

В Хельсинской Декларации говорится, что исследование должно пойти на пользу медицинским потребностям населения той страны, в которой оно проводится. GCP не соблюдает эту установку. В Декларации обсуждается этическая необходимость доступа к результатам лечения после того, как испытание закончилось. GCP не делает этого. Хельсинская Декларация ограничивает использование фиктивных таблеток плацебо в испытаниях, где имеются доступные эффективные способы лечения. GCP не делает этого. Хельсинкская Декларация также, между прочим, поощряет исследователей раскрывать информацию о финансировании и спонсорах, объявлять о дизайне исследования публично, публиковать отрицательные результаты и аккуратно отчитываться о результатах. GCP не делает этого. Таким образом, это не было обнадёживающим изменением регулирования, особенно для экспертиз, проводимых вне США, и особенно в 2008, в то время, когда исследования перемещались из США и ЕС в очень быстром темпе.

Также стоит упомянуть о том, как фармацевтическая промышленность играет с развивающимися странами в сфере цен на лекарства. Как и всё то, что мы обсуждаем, это достойно отдельной книги, но здесь я представлю только одну иллюстративную историю. В 2007 Таиланд попытался выступить против фармацевтической фирмы Эббот в отношении препарата Калетра. Больше полмиллиона человек в Тайланде имеют ВИЧ (многие из них могут поблагодарить за это Западных сексуальных туристов) и 120 000 имеют СПИД. Страна может позволить себе покупать препараты против СПИДа первой линии, но многие из них со временем становятся неэффективными, из-за вырабатывающейся устойчивости вируса. Эббот взимал 2 200$ в год за Калетра в Таиланде, что было — по странному совпадению — примерно равно валовому доходу на душу.

Мы даем фармацевтическим фирмам исключительные права в разработке метода лечения, который они обнаруживают в течение ограниченного промежутка времени — обычно приблизительно восемнадцати лет — чтобы к стимулировать инновации. Маловероятно, что доход, доступный от продажи препаратов в более бедных странах, будет когда-либо стимулировать введение нового типа лечения до какой-бы то ни было большой степени (мы видим это очень ясно из того факта, что многими заболеваниями, которые возникают, главным образом, в развивающихся странах, фармацевтическая промышленность пренебрегает). Из-за этого возникают различные международные соглашения, такие как Декларация Доха 2001, по которой правительство может объявить чрезвычайную ситуацию здравоохранения, и начать производить или покупать копии запатентованного препарата. Одно незабываемое использование этих «обязательных лицензий» состояло в том, что американское правительство настояло после нападений 9/11 на том, чтобы было позволено купить большое количество дешевого кипрофлоксоцина, чтобы лечить сибирскую язву, когда возникло беспокойство, что террористы посылали политическим деятелям споры вируса.

Таким образом, в январе 2007 тайское правительство объявило, что оно собирается скопировать препарат кампании Эббот, только для бедных слоёв населения страны, чтобы спасти жизни. Ответ Эббот был интересен: она отреагировала тем, что полностью забрала свою новую устойчивую к высокой температуре версию Kалетра с тайского рынка, и вдобавок шесть других новых препаратов, и затем объявила, что не вернёт эти препараты на тайский рынок, пока правительство не даст обещания не использовать «принудительную лицензию» на ее препараты. Трудно придумать что-либо ещё менее соответствующее Декларации Доха. Если Вы хотите ещё больше углубиться в моральный контекст, то знайте: Всемирная организация здравоохранения оценила, что половина поступления ВИЧ в Таиланд прибывает из контакта тружеников секса с их клиентами. Говорят, что два миллиона женщин и 800 000 детей до восемнадцати состоят в тайской сексуальной торговле, большая часть которой обслуживает Западных мужчин, с некоторыми из которых Вы, возможно, знакомы.

Вот таковы клинические испытания фазы 1, 2 и 3: и с научной точки зрения и, я надеюсь, с точки зрения представления о реальности вне протоколов, в клиниках и на улицах. Это, возможно, не оставит Вас равнодушным. Далее история проста: инспектирующий орган, проверяющий лекарства, то ли это FDA, или ЕМА, или некоторая другая организация, рассматривает результаты этих испытаний фазы 1, 2 и 3, определяет, эффективен ли препарат, и являются ли приемлемыми побочные эффекты, и затем или просит провести еще некоторые испытания, или предлагает компании выбросить препарат в мусорное ведро, или позволяет этому препарату поступить на рынок, чтобы его мог выписать любой доктор, кто пожелает. Это — теория, во всяком случае.

В действительности всё обстоит гораздо хуже.

Статья из книги: «Гнилая Фармпромышленность«

Гнилая фармпромышленность

Источники

  1. I recommend the classic medical student textbook «Rang and Dale’: Rang & Dale’sPharmacology. 6th ed. Churchill Livingstone; 2007. But also this, on the regulatory process around early drug development: Friedhoff LT. New Drugs: An Insider’s Guide to the FDA’s New Drug Approval Process for Scientists, Investors and Patients. 1st ed. PSPG Publishing, 2009.
  2. Elliott C, Abadie R. Exploiting a research underclass in phase 1 clinical trials. New England Journal of Medicine. 2008;358 (22):2316.
  3. Cohen LP. To screen new drugs for safety, Lilly pays homeless alcoholics: it’s «quick cash’ to habitues of Indianapolis shelters; it vanishes quickly, too. Wall St J (East Ed). 1996 Nov 14;A1, A10.
  4. Abadie R. The Professional Guinea Pig: Big Pharma and the Risky World of Human Subjects. 1st ed. Duke University Press, 2010.
  5. 5 Helms R, editor. Guinea Pig Zero: An Anthology of the Journal for Human Research Subjects.1st ed. Garrett County Press; 2006.
  6. 6 Tucker T. Great Starvation Experiment: Ancel Keys and the Men Who Starved for Science. 1st University of Minnesota Press Ed. University of Minnesota Press; 2008.
  7. 7 Gorkin L, Schron EB, Handshaw K, Shea S, Kinney MR, Branyon M, et al. Clinical trial enrollers vs. nonenrollers: The Cardiac Arrhythmia Suppression Trial (CAST) Recruitment and Enrollment Assessment in Clinical Trials (REACT) project. Controlled Clinical Trials. 1996 Feb;17 (1):46–59.
  8. 8 Sheppard VB, Cox LS, Kanamori MJ, Cañar J, Rodríguez Y, Goodman M, et al. BRIEF REPORT: If You Build It, They Will Come. J Gen Intern Med. 2005 May;20 (5):444–7.
  9. 9 ACRO — CRO Market [Internet]. [cited 2012 Feb 11]. Available from: https://web.archive.org/web/20140425165518/http://www.acrohealth.org:80/cro-market1.html.
  10. 10 MacDonald T, Hawkey C, Ford I. Time to treat as independent. BMJ. 2010 Nov 30;341 (nov30 2):c6837–c6837.
  11. 11 Kassirer J. On the Take: How Medicine’s Complicity with Big Business Can Endanger Your Health. Ch 8. 1st ed. Oxford University Press, USA; 2004.
  12. 12 Pharmaceutical CSO — Pharmaceutical Commercialization — Quintiles [Internet.] Available from: http://www.quintiles.com/commercial-services/
  13. 13 DRUG TESTING GOES OFFSHORE — August 8, 2005 [Internet]. [cited 2012 Feb 11]. Available from: http://money.cnn.com/magazines/fortune/fortune_archive/ 5/08/08/8267653/index.htm
  14. 14 Thiers FA, Sinskey AJ, Berndt ER. Trends in the globalization of clinical trials. Nature Reviews Drug Discovery. 2008 Jan;7 (1):13–4.
  15. 15 All of the issues around trials in developing countries are well covered in two books, Shah S. BODY HUNTERS, THE: Testing New Drugs on the World’s Poorest Patients. SCIE. THE NEW PRESS; 2007. And Petryna A. When Experiments Travel: Clinical Trials and the Global Search for Human Subjects. 1st ed. Princeton University Press; 2009.
  16. 16 Ethical and Scientific Implications of the Globalization of Clinical Research Seth W. Glickman, M.D., M.B.A., John G. McHutchison, M.D., Eric D. Peterson, M.D., M.P.H., Charles B. Cairns, M.D., Robert A. Harrington, M.D., Robert M. Califf, M.D., and Kevin A. Schulman, M.D. N EnglJ Med 2009; 360:816–823. February 19, 2009.
  17. 17 Bansal N. The opportunities and challenges in conducting clinical trials globally. Clinical Research and Regulatory Affairs. 2012 Feb 9;1–6.
  18. 18 Ethical and Scientific Implications of the Globalization of Clinical Research Seth W. Glickman, M.D., M.B.A., John G. McHutchison, M.D., Eric D. Peterson, M.D., M.P.H., Charles B. Cairns, M.D., Robert A. Harrington, M.D., Robert M. Califf, M.D., and Kevin A. Schulman, M.D. N Engl J Med 2009; 360:816–823. February 19, 2009
  19. 19 Hyder AA, Wali SA, Khan AN, Teoh NB, Kass NE, Dawson L. Ethical review of health research: a perspective from developing country researchers. J Med Ethics. 2004 Feb;30 (1):68–72.
  20. 20 Zhang D, Yin P, Freemantle N, Jordan R, Zhong N, Cheng KK. An assessment of the quality of randomised controlled trials conducted in China. Trials. 2008;9:22.
  21. 21 FDA Requires Foreign Clinical Studies be in Accordance with Good Clinical Practice to Better Protect Human Subjects by W. Thomas Smith — American Bar Association Health eSource October 2008 Volume 5 Number 2 [Internet]. [cited 2012 Feb 11]. Available from:
  22. 22 WikiLeaks cables: Pfizer «used dirty tricks to avoid clinical trial payout’ — Business — The Guardian [Internet]. [cited 2012 Feb 11]. Available from: http://www.guardian.co.uk/business/2010/dec/09/wikileaks-cables-pfizer-nigeria
  23. 23 US embassy cable Monday 20 April 2009, 16:00, Abuja 000671 «Pfizer reaches preliminary agreement for $75m settlement’ [cited 2012 Feb 11]. Available from: http://www.guardian.co.uk/world/us-embassy-cables-documents/203205
  24. 24 WikiLeaks cables: Pfizer «used dirty tricks to avoid clinical trial payout’ — Business — The Guardian [Internet]. [cited 2012 Feb11]. Available from: http://www.guardian.co.uk/business/2010/dec/09/wikileaks-cables-pfizer-nigeria
  25. 25 Jonathan Kimmelman, Charles Weijer, and Eric M Meslin, «Helsinki discords: FDA, ethics, and international drug trials,» The Lancet 373, no. 9657 (January 3, 2009): 13–14.
  26. 26 Goodyear MDE, Lemmens T, Sprumont D, Tangwa G. Does the FDA have the authority to trump the Declaration of Helsinki? BMJ. 2009 Apr 21;338 (apr21 1):b1559–b1559
Откуда поступают лекарства?

Школа Здоровья Титовых

Школа Здоровья была основана в 2005 году, чтобы делиться самой актуальной и полезной информацией о "Естественном Здоровье". Мы стремится разоблачить корпоративные, государственные мошенничества и ложь СМИ, которые часто направляют людей по "нездоровому" пути. Наша миссия заключается в том, чтобы начать преобразование традиционной медицинской парадигмы из лечения симптомов заболевания в нахождение основных причин болезней.

Рекомендованные статьи

0 0 vote
Рейтинг статьи
Подписаться
Уведомление о
guest
0 Комментарий
Встроенные отзывы
Посмотреть все комментарии
Присоединяйтесь к нам!
0
Будем рады вашим мыслям, прокомментируйте.x
()
x
0 Shares 1 view
Share via
Copy link