I триместр беременности. Течение и ведение беременности по триместрам

Деторождение является основной биологической и важной социальной функцией женщины.

Сохранение репродуктивного здоровья, обеспечение физиологического течения беременности и родов, рождение здорового полноценного ребенка относятся к первостепенным задачам акушерско-гинекологической службы любого государства.

Автор: Сидорова.

Регуляция репродуктивной функции в женском организме является как бы образцом кибернетической саморегулирующей системы. При этом биологическая надежность регуляции обусловлена не только генетически запрограммированными механизмами, но и индивидуальными особенностями женщины, сохранностью ее здоровья, наличием или отсутствием вредных привычек (курение!), особенностями образа жизни (питание, физические и психоэмоциональные нагрузки), наличием и характером соматических, нейроэндокринных и инфекционных заболеваний.

Синхронное взаимодействие системы гипоталамус — гипофиз — яичники — матка обеспечивает процессы созревания яйцеклетки, овуляцию, отбор и продвижение наиболее полноценных мужских половых клеток к яйцеклетке, оплодотворение и далее — транспорт оплодотворенной яйцеклетки в матку, имплантацию в подготовленнытримес эндометрий.

Говорить о радости материнства можно, когда ребенок родится здоровым. Сохранение беременности «во что бы то ни стало» влечет за собой увеличение груза генетических ошибок, умножение наследственных болезней, многообразные нарушения физического и психоэмоционального развития ребенка, трудности в его воспитании и обучении. Дорогой ценой платим за лечение бесплодия, победу над многократным невынашиванием, интенсивную медикаментозную терапию с ранних сроков беременности, когда зародыш, эмбрион, плод особенно чувствительны к повреждающим факторам.

Рассмотрим особенности развития плода, плаценты и изменения, происходящие в организме матери, в связи с прогрессирующей беременностью по триместрам ее развития. Такое подразделение позволяет лучше понять риск воздействия неблагоприятных факторов на плод и по возможности предупредить осложнения.

Определение триместров развития беременности

Основу деления беременности по триместрам ее развития составляют:

• особенности этапов роста плода и плаценты;
• изменения в организме женщины в связи с прогрессированием беременности;
• различный риск воздействия неблагоприятных факторов на плод и возможность его повреждения;
• допустимость пределов лекарственной терапии и устранения возникших осложнений и другие факторы.

Выделяют три триместра беременности.

I триместр — от момента оплодотворения яйцеклетки и образования зиготы до 12-недель-ного срока. Называется этот триместр — период бластогенеза, органогенеза и плацентации. Он включает также начало раннего фетального периода.

II триместр — 13—27 нед — период системогенеза, когда наряду с ростом плода формируются основные системы (нейроэндокринная, иммунная, развитие ЦНС), определяющие возможность жизнеобеспечения плода вне организма матери в случае преждевременного рождения (с 22 нед гестации при минимальной массе плода 500 г). С этого срока начинается перинатальный этап развития беременности. II триместр включает часть раннего фетального периода — 13— 21 нед —и весь среднефетальный период —22— 27 нед гестации.

III триместр — 28—40 нед — плодный период (поздний фетальный), который характеризуется окончательным внутриутробным ростом и созреванием органов и систем плода; подготовкой организмов матери и плода к акту родов. С окончанием внутриутробного развития плод способен к внутриутробному существованию.

Его дыхательная система готова к легочному дыханию, пищеварительные органы способны усваивать молоко матери. Органы и системы адаптированы к внешним воздействиям (более низкой температуре по сравнению с внутриматочной; другому, атмосферному давлению).

Сердечно-сосудистая система новорожденного функционирует замкнуто, снабжая все органы и ткани необходимыми питательными веществами и кислородом.

Органы мочевыделительной системы обеспечивают необходимое очищение организма от продуктов жизнедеятельности. И все эти функции обеспечения жизнедеятельности новорожденного подготавливаются в III триместре беременности.

В течение беременности выделяют «критические» периоды развития — это сроки гестации, когда имеет место повышенная чувствительность зародыша, эмбриона, плода к действию повреждающих факторов (в том числе медикаментозных).

К критическим периодам относятся:

• имплантация и бластогенез;
• плацентация;
• органогенез (3—8 нед развития);
• повышение проницаемости плаценты (32— 36 нед), когда возникает диссоциация между прекращением прироста массы плаценты и началом инволюционных процессов, интенсивным увеличением массы плода к концу внутриутробного развития.

Самый сложный период беременности приходится на I триместр ее развития, где по типу калейдоскопических картинок еженедельно, ежедневно и ежечасно происходит смена событий.

Далее, когда органы сформированы, ткани и клетки дифференцированы, иммунная система матери находится в стадии супрессии, скорость роста плода и плаценты несколько замедляется, но тем не менее не останавливается. Рост плода требует от матери все большей адаптации. И если у женщины имеют место какие-то заболевания, в том числе скрыто протекающие, возникают осложнения беременности, которые носят в основном дезадаптационный характер.

Продолжительность беременности (срок гестации) исчисляют от 1-го дня последней менструации.

Приблизительно через 2 нед после этого происходит овуляция и оплодотворение.

С момента оплодотворения до 10-й недели гестации (8-я неделя после оплодотворения) продукт зачатия называют эмбрионом, а после 10-й недели и до рождения — плодом.

Оплодотворение зрелой яйцеклетки единственным сперматозоидом (22Х или 22Y) происходит в маточной трубе в ближайшие несколько часов после овуляции.

Пол зародыша определяется набором хромосом сперматозоида.

Оплодотворение инициирует завершение мейоза вторичным овоцитом.

Женский и мужской пронуклеусы с гаплоидным (одинарным) набором хромосом сливаются и формируют зиготу, содержащую диплоидный набор хромосом (46 XX или 46 XY).

Хромосомы человека состоят из ДНК (дезоксирибонуклеиновых кислот), РНК (рибонуклеиновых кислот) и белков. К концам каждой спирали ДНК прикреплены теломеры.

Теломеры защищают концы хромосом в процессе репликации ДНК и в конечном итоге определяют срок жизни человека.

Все гаметы (половые клетки) содержат 22 аутосомы и 1 половую хромосому. В женских половых клетках содержится только половая хромосома X, т. е. набор 22+Х. В мужских половых клетках в равных количествах содержатся хромосома X либо хромосома Y (22+Х и 22+Y).

При оплодотворении яйцеклетки сперматозоидом с набором хромосом 22+Х образуется гамета, которая впоследствии развивается в организм генетически женского пола. При оплодотворении яйцеклетки сперматозоидом типа 22+Y образуется зигота, развивающаяся в организм генетически мужского пола. Таким образом, хромосома Y является детерминантой генетически мужского пола.

Хромосома Y содержит специфические гены, которые располагаются в области SRY (находится на коротком плече Y-хромосомы).

I триместр беременности (период органогенеза и плацентации)

I триместр беременности в свою очередь подразделяется на следующие периоды:

• имплантация и бластогенез (первые 2 нед развития);
• эмбриогенез и плацентация (3—8 нед гестации);
• ранний фетальный, период ранней плаценты (9—12 нед беременности).

Имплантация, бластогенез (0—2 нед)

Начало беременности определяется моментом оплодотворения зрелой яйцеклетки сперматозоидом, в результате чего образуется одна новая клетка — зигота с диплоидным набором хромосом, который содержит генетическую информацию матери и отца.

Зигота — это новая (стволовая) клетка, из которой в короткое время развивается многоклеточный человеческий организм. Зигота не повторяет свойства и качества своих прародителей. Одновременно с набором хромосом закладывается и пол плода: мужской определяется Y-хромосомой. В ее отсутствие развивается только женский пол. Хотя возможны разнообразные хромосомные аномалии, мутации генов и реверсии пола.

Для зиготы важно иметь не только диплоидный набор хромосом, но и равное количество хроматид (по 23), которое достается от каждого родителя, а также от импринтинга (подавления транскрибирования некоторых генов). При развитии зиготы какая-то часть материнских генов и определенная часть отцовских генов должны быть подвергнуты процессу импринтинга. Если этот процесс не происходит, патологическая самоактивация (партеногенез) может привести к образованию дермоидных кист яичников или герминогенных опухолей (дисгерминома) у молодых девушек. Дермоиды обнаруживаются у плодов и новорожденных. С помощью современных молекулярных технологий было показано, что хромосомы в клетках дермоидных кист имеют материнское происхождение. Одноклеточная зигота быстро превращается в двухклеточную.

Движение зиготы по маточной трубе происходит неравномерно. Иногда быстро — за несколько часов, иногда замедленно — в течение 2,5— 3 сут. Замедленное продвижение оплодотворенной яйцеклетки или ее задержка в маточной трубе могут стать причиной внематочной беременности, так как после оплодотворения зигота начинает делиться на неравные бластомеры, и этот процесс принимает непрерывный характер.

Эстрогены в концентрациях, характерных для секреторной фазы менструального цикла, ускоряют транспорт яйцеклетки, в более высоких — замедляют движение либо останавливают его (спазм маточной трубы).

Изменение скорости продвижения зиготы зависит также от трансформации эндометрия, который должен быть готов к восприятию зародыша. В среднем движение по трубе занимает 2—3 сут.

Процессы дробления зиготы вызывают ее превращение в морулу, состоящую из светлых, более крупных, и темных, более мелких клеток.

На стадии морулы зародыш попадает в полость матки, где имплантируется не сразу, а в течение 2—3 сут свободно располагается в полости матки.

В предимплантационном периоде морула превращается в бластоцисту, готовую к имплантации в подготовленный эндометрий. Последний к этому моменту представлен широкой губчатой зоной с множественными расширенными железами и компактным слоем, где совершается процесс децидуализации фибробластов, накопление гликогена и других необходимых веществ. Успешное развитие беременности после оплодотворения зависит от имплантации зародыша в стенку матки.

Имплантация бластоцисты происходит на 7-й день после оплодотворения вблизи крупной спиральной артерии. Чаще всего это верхние отделы матки и ее задняя стенка, которая в процессе роста матки и увеличения ее полости растягивается значительно меньше, чем передняя стенка. Однако при наличии воспалительного процесса слизистой оболочки и ее базального слоя (хронический базальный эндомиометрит) бластоциста прикрепляется в области внутреннего зева или в шейке матки, возникает низкая имплантация. А так как имплантация бластоцисты совпадает с местом образования плаценты, то может иметь место низкая плацентация или даже предлежание плаценты.

Таким образом, основной причиной аномальной плацентации (низкая, предлежание, ложное или истинное приращение плаценты) являются воспалительные изменения подготовленной для беременности слизистой оболочки матки.

Процесс внедрения бластоцисты занимает 2 сут. Наконец, на 9-е сутки после оплодотворения начинается процесс внутриматочного развития зародыша. Первые 2 нед — это период бластогенеза. Во время формирования бластоцисты эмбриональные клетки дифференцируются на два разных типа.

В течение всего времени нахождения зародыша в маточной трубе он остается покрытым блестящей оболочкой. После двухдневного нахождения в матке бластоциста сначала прикрепляется, а потом внедряется в слизистую оболочку матки. Для того чтобы клетки бластоцисты вступили в контакт с эндометрием, бластоциста первоначально сбрасывает блестящую оболочку.

Клетки, окружающие зародыш, начинают дифференцироваться в клетки трофобласта, которые и вступают в контакт с эпителием. В эндометрии в месте контакта с бластоцистой начинается процесс децидуализации (процесс выраженных биохимических и морфологических изменений). Децидуализация распространяется от места имплантации по всей полости матки.

Двухслойный зародыш начинает дальше дифференцироваться на светлые и темные бластомеры. Из крупных, более светлых клеток, составляющих наружный слой, развивается трофобласт и другие внезародышевые образования (это среда обитания и обеспечения). Более темные и мелкие клетки дают начало развития эмбриобласту (формирование трехзародышевых листков).

В дальнейшем трофобласт дифференцируется на цитотрофобласт и синцитиотрофобласт.

Синцитиотрофобласт состоит из больших многоядерных клеток, развивающихся из цитотрофобласта и обладающих инвазивными свойствами. Синцитиотрофобласт внедряется в строму эндометрия, разрушает кровеносные сосуды и формирует сосудистые лакуны. Затем синцитиотрофобласт достигает спиральных артерий эндометрия.

В процессе имплантации участвуют многие факторы роста (интегрины, ТФР, ЭФР, ИЛ-1 и др.).

Если имплантированный зародыш выживет, желтое тело яичника продолжает секретировать прогестерон, ХГ.

Постепенно между трофобластом и эмбриобластом накапливается белковая жидкость (стадия образования зародышевого пузырька).

Зародыш в возрасте 14 дней имеет вид пузырька, покрытого трофобластом (хориальным эпителием). Из трофобласта на 1-й и 2-й неделе развития образуются соответственно первичные и вторичные ворсины (пока бессосудистые).

От внутренней стенки хориона в сторону зародыша отходит толстый тяж мезенхимы — амниотическая ножка, из которой потом развивается пуповина.

До 14-го дня развития зародыш рассматривается как проэмбрион, состоящий из клеточных слоев (трехзародышевых листков), из которых сформируются все органы и ткани эмбриона и плода.

Клетки первичного трофобласта являются стволовыми для образования плаценты, формирования цитотрофобласта и синцитиотрофобласта.

Незрелые децидуальные клетки продуцирует белок РАРР-А, который усиливает внедрение клеток цитотрофобласта в спиральные артерии матки, а также ТФР, ограничивающий пролиферацию и инвазию определенными пределами. Зрелая децидуальная трансформация эндометрия создает плотный компактный барьер для ограничения продвижения интерстициального трофобласта.

Регулирующую роль в процессах пролиферации, инвазии и ограничения инвазии цитотрофобласта играет внеклеточный (экстрацеллюлярный) матрикс (фибронектин, ламинин, коллаген), а также процессы апоптоза, ликвидирующие клетки с очень активным пролиферирующим потенциалом. Мы до сих пор не знаем причин неполноценности первой волны инвазии цитотрофобласта, а также причин его неограниченного внедрения в миометрий с трансформацией в опухолевый процесс (трофобластическая болезнь).

Какое влияние оказывают гормоны на эти процессы? Известно, что нарушение гормонального равновесия, в том числе циркадного естественного ритма их продукции, могут индуцировать пролиферативную активность или ингибировать запрограммированную гибель клеток (апоптоз), тем самым косвенно способствовать возникновению патологии беременности.

Ранняя плацента представляет собой густую сеть ворсин, которые целиком покрывают зародышевый мешок с явным утолщением и преобладанием большого количества ворсин в зоне контакта зародыша с децидуальной (отпадающей) оболочкой. Непрерывный эпителиальный покров ворсин — это будущий плацентарный барьер, который на этом этапе практически не защищает зародыш от каких-либо воздействий, в том числе от нарушений гемостаза материнского организма.

Вторая неделя внутриутробного развития характеризуется активным разрастанием внезародышевых тканей (трофобласт, хорион, желточный мешок, амнион).

Клеточный материал, из которого развивается сам зародыш, составляет весьма небольшую часть.

Таким образом, первоначальное преимущественное развитие получают внезародышевые образования, а не сам зародыш, в связи с тем что необходимо создать условия для его быстрого роста, дифференцировки клеток, организовать как бы среду обитания, обеспечивающую процессы жизнедеятельности (питание, дыхание, выделение, продукцию гормонов, необходимых для формирования внутренних и наружных половых органов). Но все это чуть позже, в период эмбриогенеза, когда образуются третичные ворсины. А первоначально на 2-й неделе развития формируется желточный мешок, как у рыб, птиц, пресмыкающихся.

Желточный мешок не выполняет функцию хранения и переработки желтка. Он является первым органом кроветворения, образования эритробластов. С формированием третичных ворсин (3-я неделя развития), в каждую из которых врастает капилляр, зародыш должен перейти на гематотрофный тип питания. Кровоток потребует образования форменных элементов крови, первыми из которых будут эритробласты, эритроциты.

Необходимо подчеркнуть, что в желточном мешке одними из первых клеток образуются еще недифференцированные половые клетки.

Таким образом, в первые 2 нед беременности происходят следующие события:

• оплодотворение яйцеклетки и образование единой стволовой клетки — зиготы;
• деление зиготы на бластомеры и продвижение ее по маточной трубе в матку;
• превращение зиготы в морулу и поиск места прикрепления к слизистой оболочке матки (предымплантационное развитие);
• имплантация бластоцисты (первый критический период беременности) и децидуальная трансформация эндометрия;
• плацентация (образование первичных и вторичных ворсин хориона) и бластогенез (дифференцировка зародышевых листков) — второй критический период беременности.

В формирующейся плаценте отсутствуют защитные функции, и поэтому воздействие неблагоприятных факторов, гормональные нарушения вызывают чаще всего одну реакцию — прекращение развития плодного яйца и самопроизвольный выкидыш.

На раннем этапе развития беременности важную роль играют соответствующие гормональные изменения, характерные для второй фазы менструального цикла, а главное — импульсы от внедренной бластоцисты. Именно они определяют выраженность децидуальной трансформации эндометрия.

Развитие зародыша определяется генетической программой вида независимо от места имплантации бластоцисты. На всех этапах плодному яйцу (плоду) необходимо хорошее кровоснабжение.

Органогенез, плацентация (3—8 нед)

На 3-й неделе развития в ворсинчатом хорионе, точнее, в месте образования плаценты образуются третичные ворсины. В каждую ворсину врастает капилляр, и с этого времени гистотрофный тип питания зародыша заменяется на гематотрофный (более сложный и эффективный).

В построение плаценты вовлекаются не только зародышевые, но и материнские ткани. Ворсины хориона непосредственно соприкасаются с материнской кровью. Благодаря этому зародыш (эмбрион, плод) в течение всего внутриутробного развития получает от матери нужные ему питательные вещества, кислород, выделяет продукты метаболизма, углекислый газ.

С 3-й недели развития плацента осуществляет функции:

• питания;
• дыхания;
• выделения;
• синтеза гормонов, необходимых для развития плода;
• иммуносупрессии (подавление клеточного иммунитета);
• регуляции гемостаза в межворсинчатом пространстве и системе кровообращения плода, обеспечивая низкорезистентный кровоток.

В ранней плаценте отсутствует защитная функция, поэтому физические, химические, лекарственные, лучевые воздействия легко повреждают процесс дифференцировки и специализации клеток, что может прекратить жизнедеятельность эмбриона и развитие плаценты или вызвать грубые пороки развития.

На поверхности двухслойного зародышевого диска появляется первичная полоска, которая определяет ось симметрии, расположение головного и хвостового концов эмбриона, его дорсальную и вентральную поверхности. Определение полярности закладки органов предшествует процессу эмбриогенеза и обеспечивается рядом органов.

На 3-й неделе развития на поверхности эмбрионального диска по обе стороны от средней линии возникают две важнейшие структуры: нервная пластинка и сомиты.

Внутри двухслойного эмбриона развивается третий (мезодермальный) слой.

В течение всей 3-й недели развития появляется первичный желточный мешок — внезародышевый орган, который обеспечивает питание и дыхание между матерью и зародышем до тех пор, пока ворсины хориона не начнут васкуляризироваться.

К концу 6-й недели жизни эмбриона желточный мешок подвергается обратному развитию. Одновременно с желточным мешком развивается другой внезародышевый орган — амнион. Через какое-то время сформируется крупная амниотическая полость, в которую будет погружен эмбрион.

С началом 3-й недели беременности начинается дифференцировка клеток в специализированные органы и ткани — закладка всех органов. Первыми закладываются нервная трубка, сердце и половые гонады. На 21-й день беременности с помощью УЗИ можно фиксировать сердцебиение и с частотой 110—130 уд/мин. Образование нервной трубки (выделение ее головного отдела), сердца и первых сосудов являются сигналом для одновременной закладки печени, трахеи, легких, первичной кишки, поджелудочной железы, первичной почки.

Начало эмбрионального периода (3-я неделя развития) совпадает с началом первой волны инвазии интерстициального цитотрофобласта и образованием нового круга кровообращения — маточно-плацентарно-плодного.

Период органогенеза, для которого характерны высокие темпы пролиферации, митотического деления, дифференцировки клеток, синтеза белков, факторов роста, требует оптимального кровотока, хорошего кровоснабжения, низкого сосудистого сопротивления, что способствует улучшению текучести реологических свойств крови.

На этапе гисто- и органогенеза включаются гены-регуляторы дифференцировки и роста органов, пространственного морфогенеза, поскольку в этот период происходят направленные процессы индукции, миграции (перемещения) пластов клеток, специализация одних, запрограммированная гибель других клеток. Исчезает часть клеток, капилляров, которые оказались невостребованными; ликвидируется хвост эмбриона. Жабры трансформируются в челюстные придатки; развитие половых органов по мужскому типу редуцирует мюллеровы протоки.

Процесс эмбриогенеза строго последовательный, сложный, интегративный. Поэтому прекращение развития беременности объясняют общим термином — «эмбриоплацентарная недостаточность», которая зависит от множества факторов, но главным остается генетический план развития человека.

Органогенез — это самый опасный период развития.

Его спокойное естественное течение без воздействия повреждающих факторов обеспечивается синхронностью развития плаценты и плода.

Нарушение интегрированной системы мать — плацента — органы плода может провести к тяжелым порокам развития, несовместимым или (что хуже!) совместимым с жизнью плода. Ребенок может родиться с тяжелыми внешними и внутренними пороками развития и умереть либо сразу, либо через длительное время.

Развитие гонад у эмбриона мужского пола начинается рано — с 3-й недели, одновременно с сердцем и нервной трубкой.

Первый этап образования гонады — это миграция недифференцированных зародышевых клеток из желточного мешка к половым валикам. Там они превращаются в гонадобласты, а целомический эпителий, покрывающий половые валики, трансформируется в герминативный эпителий. Гонадобласты, погружаясь в первичный герминативный эпителий, формируются в половые тяжи.

Гистологически гонады уже четко различимы, но пока представляют бипотентные клетки, способные стать яичком или яичником. Их структурная организация целиком определяется сигналами из области SRY, которая находится на Y-хромосоме. В этой области Y-хромосомы индуцируется ген, который называется «фактор детерминации мужского пола» (ФДМП). В его присутствии образуются сустентоциты (клетки Сертоли), секретирующие антимюллеровый фактор, который подавляет развитие мюллеровых протоков. Яички плода сразу продуцируют мужской половой гормон — тестостерон (второй этап развития половых органов плода).

Дальнейшая дифференцировка половых органов зависит от тестостерона. Если гормон яичка отсутствует, фенотип будет развиваться исключительно по женскому типу.

На 4-й неделе эмбриональный диск «сворачивается» в цилиндр, внутри которого в продольном направлении формируется кишечная трубка.

В среднем сегменте кишечной трубки образуется соединение со вторичным желточным мешком.

С этого этапа и начинается органогенез.

Первым органом плода является сердце. Его сокращения можно наблюдать с помощью УЗИ с 22-го дня с момента оплодотворения.

На 4-й неделе происходит нейруляция — образование нервной системы, и к концу этой недели у эмбриона имеются сегменты головного и спинного мозга.

Головной мозг разделен на мозговые пузыри (передний, средний и задний). Одновременно формируется дыхательная система (2 зачатка легких), дифференцируется первичная почка (mes-onephros) и мезонефральный (вольфов) проток.

Кроме сердца, нервной трубки, половых гонад, в 4 нед гестации у эмбриона четко видны зачатки верхних и нижних конечностей, выбухание области пульсирующего сердца. Имеется 5 пар жаберных дуг. Конечно, жабры человеческому зародышу не нужны, но этот факт относят к биологическому закону развития: «Онтогенез повторяет основные этапы филогенеза». Повторение, конечно, не полное. Отверстия жаберных щелей вскоре зарастают. Из первой пары жаберных карманов развивается среднее ухо, из остальных — щитовидная и паращитовидные железы. Образуются глаза (век еще нет, и глаза широко открыты), нос, носовые ходы.

Эмбрион растет и развивается быстро. С 4 нед появляются первые сгибательные движения в латеральных направлениях. Движения совпадают с увеличением головного конца нервной трубки. В этот срок развития будущий головной мозг занимает почти половину нервной трубки. Прослеживается начало формирования спинномозговых нервов и узлов. В двухкамерном сердце возникает межжелудочковая перегородка и утолщения, из которых формируются предсердно-желудочковые (атриовентрикулярные) клапаны.

В 4 нед в головном мозге возникают зачатки аденогипофиза, а затем гипоталамуса.

Пятая неделя развития — наиболее интенсивно формируется головной отдел мозга плода. Образуются нервные волокна, идущие от органов к головному мозгу. Изолируются друг от друга прямая кишка и мочевой пузырь, трахея и пищевод. Дифференцируется мочеполовой синус. Растет в длину позвоночник, образуя первый изгиб. Усложняется строение поджелудочной железы. Интенсивно растут верхние и нижние конечности, причем верхние — значительно быстрее. Дифференцированно обособляются половые валики, наблюдается миграция половых клеток к зачаткам гонад.

Усложняется строение сосудов плаценты. В 5—6 нед развития отмечается пик первой волны инвазии цитотрофобласта в стенки спиральных артерий эндомиометриальных сегментов, благодаря которой разрушаются эластомышечные компоненты. Эндотелий сосудов, плаценты и субплацентарной зоны выстилается фибриноидом. Процесс этот весьма сложный, регулируется децидуальными клетками эндометрия, в которых одновременно продуцируются белки-регуляторы (РАРР-А), усиливающие процессы инвазии цитотрофобласта, и ТФР, ограничивающий пролиферацию и инвазию цитотрофобласта. Регулирующую роль двух противоположных процессов осуществляет фибронектин, ламинин и коллаген 4-го типа, которые синтезируются внеклеточным (экстрацеллюлярным) матриксом.

В результате первой волны инвазии цитотрофобласта возрастает кровоток и усиливается кровоснабжение эмбриона. Доказано, что процесс инвазии как бы дублируется со стороны внутреннего цитотрофобласта, который проникает через эндотелий в глубь мышечной стенки (внутрисосудистая инвазия) и со стороны якорных ворсин, которые не только плотно фиксируют ворсинчатое дерево плаценты, но и являются стволовыми клетками для образования интерстициального цитотрофобласта.

В первые 5—12 нед и всего II триместра развития инвазия интерстициального и внутреннего цитотрофобласта приспосабливает сосудистую систему матки (в области плацентарного ложа) к оптимальному кровотоку в плаценте и кровоснабжению быстро развивающегося плода.

Шестая неделя развития — продолжается быстрое структурное обособление головного и спинного мозга, усложняется строение нейронов, дифференцируется мозжечок. Развитие мозга сопровождается активизацией ДАП. Эмбрион на этом этапе роста сгибает и выпрямляет голову, совершает движения в сторону. Размеры головы преобладают над туловищем. Вырисовывается лицо человека. Верхние и нижние конечности приобретают явные различия. Сформированы локтевые и запястные зоны, четко различаются пальцы на ногах и руках. Глаза по-прежнему широко открыты, в клетках сетчатки появился пигмент. Сформированы ушные раковины, образовалась вилочковая железа. Сразу после ее образования она заселяется плодными лимфоцитами плода.

Если в хромосомном наборе нет Y-хромосомы, то гонада развивается в яичник. Первичные половые клетки из желточного мешка перемещаются в кору гонады (мозговое вещество гонады дегенерирует). В отличие от мужских половых клеток женские подвергаются митозу и мейозу, формируются овогонии, затем овоциты, которые к 20-й неделе развития покрываются клетками гранулезы и превращаются в примордиальные фолликулы. К 7-й неделе развития в яичнике присутствует до 7 млн. стволовых клеток, большинство из которых подвергается обратному развитию.

Половые органы эмбриона развиваются из разных протоковых систем. Мужские — из вольфовых, женские — из мюллеровых протоков.

Фактор детерминации мужского пола, находящийся на локусе SRY Y-хромосомы, подавляет образование мюллеровых протоков и стимулирует развитие вольфовых. Под влиянием фетального тестостерона из вольфовых протоков образуются придатки яичка, семявыносящие протоки и семенные пузырьки.

Синтез тестостерона эмбриональными яичками не контролируется клетками формирующегося в эти же сроки гипоталамуса и гипофиза. Его индуцирует ХГ плацентарного генеза.

При отсутствии антимюллерова фактора из мюллеровых протоков образуется матка, маточные трубы и верхняя треть влагалища. Интересно подчеркнуть, что первоначально формируются шейка метки и внутренний слой миометрия. А значительно позже — к 20 нед гестации образуются средний и наружный слои миометрия.

Формирование женской половой гонады и внутренних половых органов плода женского пола протекает на фоне высокого содержания эстрогенов материнского происхождения. И хотя считается, что для внутриутробного развития плода женского пола гормоны не являются столь необходимым, как тестостерон для образования мужских половых органов, тем не менее гормональные нарушения в сроки 6—12 нед беременности могут вызывать отклонения в формировании фетальной матки.

Известно, что применение диэтилстильбэстрола, назначаемого при угрозе выкидыша в I триместре беременности, вызвало у ряда пациенток, внутриутробно подвергшихся этому воздействию, рак шейки матки и влагалища. На развитие плодов мужского пола диэтилстильбэстрол не влияет. Последствия повреждающих факторов, в том числе гормональных нарушений, могут проявиться только через 20—30 лет.

Внутриутробному воздействию диэтилстильбэстрола подверглись лица, родившиеся в период 1940—1980 гг., чьи матери во время беременности принимали этот синтетический эстроген для предотвращения выкидыша. Впоследствии выявлено, что диэтилстильбэстрол вызывает пороки развития матки, гипоплазию шейки, нарушение формы и структуры матки.

Механизм действия синтетических эстрогенов заключается в активации эстрогензависимых генов.

Тестостерон является основным андрогеном, синтезируемым яичком плода (как и у взрослого мужчины). Начало секреции тестостерона приходится на 5-ю неделю гестации. Тестостерон оказывает прямое стимулирующее влияние на вольфовы протоки, индуцируя развитие придатка яичка, семявыносящих протоков.

Воздействуя на мочеполовой синус, тестостерон определяет формирование мужского мочеиспускательного канала, предстательной железы, а его действие на урогенитальный бугорок ведет к образованию наружных мужских половых органов. В эти сроки развития продуцируется дегидротестостерон, влияющий на формирование наружных половых органов по мужскому типу. Плод, подвергшийся воздействию дегидротестостерона в этот период, будет маскулинизироваться независимо от его генотипического или гонадного пола. Напротив, отсутствие андрогенов приведет к развитию женского фенотипа.

Дегидротестостерон образуется из тестостерона с помощью фермента 5α-редуктазы.

Под влиянием неблагоприятных факторов в ранние сроки беременности (гормональные нарушения) возможен переход гена ФДМП на X-хромосому, и тогда развивается плод мужского пола с женским кариотипом 46ХХ или плод женского пола с мужским кариотипом XY.

Ген ФДМП кодирует образование белка, который назван белком «цинковых пальцев» (ZFY) и способен произвести реверсию пола не только у плода, но и в юношеском и даже зрелом возрасте человека. Мутация гена может вызвать дисгенезию гонад, иногда дисгенезия гонад развивается и при отсутствии мутации гена. Причины этой патологии не известны, возможны гормональные нарушения, вирусные инфекции, которые легко проникают через раннюю плаценту. Как правило, потомство у таких женщин бесплодно.

До настоящего времени неизвестны причины мутации генов и их перемещения на хромосомы, в том числе «точковые мутации». Генные мутации приводят к структурно-функциональным нарушениям в гипоталамусе, гипофизе, надпочечниках, яичниках, вызывая отклонения в половой дифференцировке мозга (которая различается у плодов мужского и женского пола), реверсию пола, изменение сексуальной ориентации. Но все это может произойти через много лет после рождения, когда ни мать, ни акушер не помнят, какие факторы могли стать причиной возникшего отклонения.

Шестая неделя развития включает пик инвазии цитотрофобласта в стенки спиральных артерий эндометриальных сегментов матки и формирование маточно-эмбрионального кровообращения.

На седьмой неделе развития сильно изменяются конечности эмбриона. Чаще всего эмбрион держит верхние конечности на груди, нижние конечности согнуты в коленных суставах, эмбрион периодически разгибает ножки или располагает их вдоль туловища.

Сосуды плацентарного ложа перестают реагировать на сосудосуживающие факторы, их просвет расширяется, ток крови возрастает, интенсивность МПК значительно увеличивается.

Клетки цитотрофобласта и гигантские многоядерные клетки периодически скапливаются в просвете спиральных артерий, предотвращая проникновение эритроцитов матери в кровоток плода. К этому времени вместо эритробластов в крови эмбриона циркулируют эритроциты. Клетки цитотрофобласта иногда движутся против тока крови, что указывает на их чрезвычайную активность.

Эмбрион (с образованием плацентарно-эмбрионального кровообращения) растет еще более интенсивно. За одну неделю (с 7-й до 8-й) эмбрион полностью утрачивает сомитон, превращаясь в плод с видоспецифическими особенностями человеческого организма. Формируется окончательная почка, надпочечники, мочеточники. Разделились пальцы на руках и ногах. Плод периодически подносит руки к лицу, его большой палец касается рта, при этом появляются сосательные движения. Глаза еще широко открыты, сильно развиты надбровные дуги. Фазы сна сменяются короткими периодами активных движений. Впервые наблюдаются изолированные движения отдельных рук.

Восьмая неделя развития — последняя неделя периода эмбриогенеза, в течение которого у эмбриона появляется все, чтобы считаться плодом.

После 8 нед эмбрион именуется плодом.

У плода появилась своя группа крови, имеется (или не имеется) резус-фактор. В зонах головного мозга происходит дифференцировка первого слоя коры большого мозга, хотя их отростки еще коротки и клетки не контактируют друг с другом. Углубляются границы переднего, заднего и среднего мозга, четко прослеживаются границы продолговатого мозга. Все мозговые структуры интенсивно снабжаются кровью.

Голова имеет округлую форму, размеры ее еще непропорционально большие. Она занимает почти половину длины тела.

Окончание эмбрионального периода характеризуется полной дифференцировкой головного и спинного мозга, центрального отдела и периферической нервной системы.

Усложняются поведенческие реакции плода. Плод закрывает лицо руками, пытается сосать большой палец руки. В случае опасности (искусственное прерывание беременности) — пытается уклониться от введенных инструментов, при этом зарегистрированы движения плода в сторону от медицинской кюретки. Плод заглатывает околоплодные воды, функционируют почки, в мочевом пузыре накапливается моча.

В 8 нед беременности заканчивается первая волна инвазии цитотрофобласта. Все стенки спиральных артерий выстланы фибриноидом. Спиральные артерии матки по сути превращаются в типичные маточно-плацентарные артерии, обеспечивающие постоянный приток артериальной крови к межворсинчатому пространству.

Каждая опорная ворсина делится на 20 новых ворсин. Их число в 8 нед в 3 раза превышает число ворсин 5-недельной плаценты.

Появляются стромальные каналы, ориентированные вдоль хода некоторых ворсин, по ним циркулируют многоядерные клетки Кащенко — Гофбауэра, обладающие функцией плацентарных макрофагов.

Рост массы плаценты в I триместре опережает рост эмбриона/плода.

В 6—8 нед беременности имеет место наиболее активный синтез ХГ, что совпадает с закладкой ядер гипоталамо-гипофизарной области и формированием половых гонад. После 10 нед беременности уровень ХГ в крови и моче снижается и остается постоянно низким до конца беременности, повышаясь на 5 % в 32—34 нед беременности. В эти же сроки возрастает проницаемость микроканалов плаценты. При многоплодной беременности содержание гормонов выше, пропорционально числу плодов.

ХГ обладает важным для беременности свойством иммуносупрессии. Эмбрион, имеющий чужеродные отцовские гены, при отсутствии снижения клеточного иммунитета должен отторгаться из организма матери как чужеродный трансплантат. Однако чаще всего этого не происходит именно благодаря подавлению активности иммунной системы. ХГ обеспечивает иммунологическую толерантность, снижая риск иммунного отторжения плода в первые 12 нед беременности.

В последующие триместры беременности иммунодепрессантами являются плацентарные белки: трофобластический β₁-гликопротеид (ТБГ), плацентарный α₁-микроглобулин и α₂-микроглобулин фертильности.

В 6 нед беременности (на пике инвазии цитотрофобласта и интенсификации маточно-эмбрионального кровообращения) синтез всех гормонов, обеспечивающих рост и развитие плода, переходит от яичника к плаценте.

Необходимо отметить, что с 6-й по 8-ю неделю беременности значительно возрастает синтез ПГЕ₂, обладающих сосудорасширяющим, антиагрегантным и антикоагулянтным действием. Их воздействие после 8-й недели гестации столь значительно, что снижается артериальное давление на 8—12 мм рт. ст. в общей системе гемодинамики матери.

Таким образом, период беременности с 3-й по 8-ю неделю является наиболее значимым и ответственным.

Основные события:

• эмбриогенез и построение структуры ранней плаценты;
• структурная организация всех органов с включением их функциональной активности;
• формирование фенотипа в соответствии с генотипом плода.

Половая принадлежность плода определяется набором хромосом: XX — женский, XY — мужской пол. Однако гонады и половые клетки первоначально имеют одинаковую организацию. Для формирования мужской половой гонады необходима не только Y-хромосома, но и ФДМП, подавляющий образование женских половых органов. Если Y-хромосома отсутствует, формируется только женский пол.

Половые органы плода мужского пола определяются воздействием тестостерона и дегидротестостерона. Нарушение гормональных соотношений в организме матери может привести к генетическим ошибкам в развитии плода.

Ранний фетальный период (9-12 нед)

После 8-й недели развития, когда произошла закладка всех органов и дифференцировка клеток и тканей, наступает период их интенсивного роста, функционального становления и усложнения специализации действия.

Девятая неделя развития. С этого времени плод с каждой неделей роста оказывает все большее влияние на организм матери, которая является для него средой развития, условием существования и жизнеобеспечения.

Возрастает значение гормонов, синтезируемых плацентой и гонадами плода.

С 9-й недели формируются наружные половые органы плода в соответствии с генетическим набором хромосом, половой дифференцировкой гонад и образованием рецепторов на мембранах клеток вольфовых или мюллеровых протоков.

Формирование половых органов мужского пола происходит из вольфовых протоков, но для этого необходимы наличие Y-хромосомы, антимюллеровый фактор, редуцирующий мюллеровы протоки, и тестостерон, продуцируемый яичками плода.

При отсутствии этих факторов (Y-хромосомы, антимюллерова фактора, тестостерона) формируются наружные половые органы по женскому типу даже в отсутствие гонад. Гонады могут быть полностью или частично редуцированы в 5— 6 нед гестации при утере хромосомы или воздействии каких-то неблагоприятных факторов.

Из мюллеровых протоков развивается шейка матки, внутренний слой миометрия тела фетальной матки, маточные трубы. Половой бугорок превращается в клитор, лабиально-скротальные образования — в большие половые губы, уретральная складка —в малые половые губы. Из мочеполового синуса развивается нижняя треть влагалища.

Процесс образования и рост внутренних и наружных половых органов растягивается на весь ранний и среднефетальный период (до 18— 20 нед гестации).

При нарушении развития половых органов возможны аномалии и пороки формообразования: неполное слияние мюллеровых протоков приводит к образованию перегородки в матке, неполному формированию мочеиспускательного канала, ложному гермафродитизму.

Длина плода в 9 нед составляет 45—50 мм. Внешне он уже очень похож на человеческий плод: головка округлой формы, непропорционально большая, на руках и ногах имеются пальцы. Кожа еще прозрачная. Глаза закрыты веками. Уши имеют правильную форму, но еще низко расположены. Ведет себя активно. Сгибает и разгибает голову, поворачивает ее, подносит руки к лицу. В эти сроки начинается формирование неба, языка и верхней губы плода. Прикосновение рук к ротовому отверстию, по-видимому, имеет стимулирующее значение.

Следует особо подчеркнуть сложность I триместра, когда одновременно происходят процессы пролиферации, дифференцировки, митоза и мейоза клеток с запрограммированной клеточной гибелью (апоптозом).

Путем апоптоза ликвидируются ненужные, избыточные, лишние, мутантные или пораженные вирусом клетки. Апоптоз активируют как внутриклеточные сигналы, так и внешние, которые опосредуют свое действие через рецепторы. Характер ответа зависит от природы сигнала, специализации клеток, стадии дифференцировки, состояния системы репарации ДНК, активаторов или индукторов апоптоза.

Гормоны (эстрогены, тестостерон), интерлейкины, интерфероны, факторы роста, глюкокортикостероиды и др. могут играть роль либо индукторов, либо ингибиторов апоптоза. Для одних и тех же клеток они имеют разное воздействие в зависимости от уровня экспрессии, соотношения и кодируемых белков.

К концу I триместра беременности усложняется строение плаценты. Кроме основных и опорных ворсин хориона, появляются промежуточные незрелые ворсины. Интенсивно развивается ветвистый хорион, полностью обеспечивающий плод необходимыми питательными веществами, кислородом, гормонами и другими жизненно важными активными веществами.

Плацента, с одной стороны, тесно объединяет мать и плод, с другой — обеспечивает определенную автономность развитию плода, синтезируя практически все гормоны женского организма, специфические белки беременности, ферменты, факторы роста, нейропептиды, релаксанты и стимуляторы.

Экзогенно вводимые вещества, в том числе химические соединения, физические факторы, лекарственные препараты могут легко нарушить сложный процесс развития человеческого организма, заложить основы патологии, которая проявится много лет спустя. Десятая—одиннадцатая неделя развития — плод растет с каждым днем. Образовалась вилочковая железа, появились первые лимфоциты, выполняющие защитную функцию против чужеродных белков. В печени, почках плода образуются эритропоэтин, эритроциты и другие клетки крови. Формируется лимфатическая система. Развивается акт сосания. Губы складываются в трубочку, плод подносит большой палец ко рту, возникают движения, имитирующие акт сосания. Лицо плода имеет человеческие черты.

В 10 нед у плода мужского пола отмечается максимальная продукция тестостерона фетальными гонадами. В это же время имеет место максимальная продукция ХГ (пик содержания в моче и крови материнского организма), что свидетельствует о важной роли этого гормона в начальном периоде половой дифференцировки гипоталамуса.

Фетальные яичники плодов женского пола не способны продуцировать эстрогены и прогестерон, но они выделяют фермент, отсекающий сульфатную группу от стероидов, синтезируемых плацентой. Образовавшийся свободный прегненалон превращается в стероиды (дигидроэпиандростенон и андростендиол). При действии повреждающих факторов возможно нарушение развития наружных половых органов плода.

Маскулинизация плода женского пола может произойти, если в крови матери чрезмерно повышено содержание андрогенов. Половой бугорок превращается скорее в половой член, нежели в клитор, а половые губы примут вид мошонки.

Этот процесс заканчивается в 12 нед гестации. Причинами гиперандрогении и маскулинизации женского плода могут быть: гиперплазия коры надпочечников у матери, применение андрогенных прогестагенов (норэпистерон) или других препаратов, содержащих андрогенную группу.

Возможна неполная маскулинизация плодов, следствием которой является ложный гермафродитизм. Ее причинами являются:

• мутация рецепторного аппарата;
• нечувствительность половых клеток к андрогенам;
• смешанная дисгенезия гонад;
• тестикулярная недостаточность;
• отсутствие или недостаток фермента 5а-редук-тазы, который превращает тестостерон в дегидротестостерон, необходимый для формирования наружных половых органов.

До 12-недельного срока гестации у плода возможно формирование врожденной гиперплазии коры надпочечников. В результате ферментативного дефекта (чаще всего это отсутствие 21-гидроксилазы) происходит повышение продукции стероидных предшественников андрогенов. Причины врожденной гиперплазии коры надпочечников носят аутосомно-рецессивный характер.

Эта патология может быть диагностирована в пренатальном периоде, если по данным амниоцентеза и хромосомному набору плод принадлежит к женскому типу, а при УЗИ визуализируются половые органы мужского пола. Зондом ДНК хорионических ворсин можно определить отсутствие или наличие гена 21-гидроксилазы. В таких случаях матери назначают дексаметазон, позволяющий предотвратить неполную маскулинизацию мужского плода и в дальнейшем избежать тяжелых потрясений и хирургических вмешательств.

Одновременно с гениталиями плода происходит структурно-функциональная организация других эндокринных органов.

Начинается гистогенез структур головного мозга, точнее гипоталамо-гипофизарной системы (обособление гипоталамуса, развитие сосудистой сети, закладка ядер).

Щитовидная железа обладает слабой гормональной активностью, но уже продуцирует йодтиронины.

В эти же сроки выявлена функциональная активность клеток гипофиза и надпочечников плода.

В 12 нед развития длина плода достигает 87— 90 мм. Его масса составляет 45—50 г. В ответ на раздражение матки плод отдергивает конечности. Отчетливо регистрируются поверхностные дыхательные движения грудной клетки, функционируют органы пищеварения и мочевыделения (в мочевом пузыре накапливается моча). Частота сердечных сокращений — 150—160 уд/мин.

Таким образом, основными этапами раннего плодного периода в I триместре беременности являются:

• образование первых органов защиты от инфекции (вилочковая железа, продуцирующая Т- и В-лимфоциты, очаги плодного кроветворения в печени, почках);
• формирование внутренних половых органов в соответствии с генетическим набором хромосом и гормональным воздействием половых гонад;
• формирование неба;
• разделение мочеполовой диафрагмы;
• дифференцировка внутренних и наружных половых органов;
• гистогенез высших отделов головного мозга (закладка ядер гипоталамуса и гипофиза), но еще без объединенного их взаимодействия;
• в I триместре беременности образуется функциональная система мать — плацента — плод.

Фетоплацентарная система — это структурно-функциональное и биологическое единство, обусловливающее дальнейшее развитие беременности, рост плода и определяющее основы здоровья. Это единство уходит корнями в пренатальное развитие человека.

В раннем фетальном периоде начинается интенсивный синтез плодных простагландинов (Е₂), благодаря которым снижается артериальное давление на 8—12 мм рт. ст. в общей системе гемодинамики матери.

С этого срока беременности плод с каждой неделей своего развития оказывает все большее влияние на организм матери.

Основные функции плаценты в I триместре

Плацента полностью обеспечивает возрастающие потребности развивающегося плода. Ее функции усложняются. В первую очередь через плаценту осуществляется питание плода. Переход питательных веществ из крови матери в кровь плода через барьер хориальных ворсин происходит не только на основе физических законов диффузии. Имеет место процесс активного отбора, который можно сравнить с функцией всасывающего эпителия кишечника.

Резорбированные из материнской крови вещества расщепляются под действием ферментов плацентарной ткани, а затем преобразуются в свободные аминокислоты и поглощаются плодом.

Дыхательная функция плаценты осуществляется путем обмена газов между кровью матери и кровью плода. Кислород из материнской крови, циркулирующей в межворсинчатых пространствах, диффундирует через эпителий и строму хориальных ворсин в стенку капилляров пупочных сосудов и далее поступает в кровь плода.

Кровь плода, поступающая по пуповинным артериям в капиллярную сеть ворсин, подобным образом отдает углекислый газ в материнскую кровь.

Плацента исполняет роль органа выделения. Все выделенные продукты плодного метаболизма и продукты жизнедеятельности (благодаря кровообращению плода) переходят в плаценте в кровоток матери, а затем выделяются через мочевыделительную систему. Таким образом, при беременности возрастает нагрузка на функцию почек матери.

К концу I триместра беременности возрастает защитная функция плаценты. Благодаря транспортной функции плаценты от матери к плоду переходят IgG, а от плода к матери — АФП — белок с мощной иммуносупрессивной активностью, а также глюкокортикостероиды, синтезируемые надпочечниками плода, клетками трофобласта, лейкоцитами и эритроцитами плода.

Плацента предохраняет эмбрион (плод) от вредных воздействий со стороны организма матери. Это сорбция анти-HLA-антител, направленных к отцовскому HLA-гаплотипу.

Плацента продуцирует гормоны с иммуносупрессивной активностью, а также ИЛ, цитокины, ПГЕ₂, ХГ, ТБГ.

ПГЕ₂ продуцируется с первых дней беременности и оказывает огромное влияние на становление супрессорного механизма, подавляя активность рецепторов к ИЛ-2 на лимфоцитах.

Хорионический гонадотропин оказывает локальную иммуносупрессию, формируя толерантность к зиготе сразу же после ее оплодотворения. Происходит перестройка клеточного звена иммунной системы: увеличивается продукция Т-супрессоров, уменьшается иммунорегуляторный индекс. Это проявляется уже в I триместре беременности и сохраняется до последних ее недель.

Супрессивный механизм направлен только против отцовского HLA-гаплотипа.

Интересно подчеркнуть, что максимальному снижению числа Т-хелперов предшествует пик концентрации ХГ в крови матери.

Таким образом, к иммуносупрессивным факторам при беременности относятся:

• отсутствие на трофобласте классических антигенов системы HLA;
• наличие на трофобласте антигенов HLA локуса G;
• адсорбирующая роль плаценты анти-HLA-антител;
• локальная супрессия плацентарного ложа за счет синтеза гормонов и белков беременности (ХГ, ПЛ, ТБГ, прогестерониндуцирующий фактор), предупреждающая отторжение плода как аллотрансплантата.

Хорионический гонадотропин является первым гормоном, который синтезируется клетками трофобласта зародыша. Его появление в крови сигнализирует о произошедшей имплантации. На ранних сроках беременности содержание этого гормона удваивается каждые 2—3 дня, так как синтез ХГ связан с общей массой цитотрофобласта. На самых ранних сроках беременности ХГ предотвращает регрессию желтого тела в яичнике в связи с тем, что занимает рецепторы лютеоцитов. К концу периода эмбриогенеза (8 нед гестации) стимулирует гонады плода к синтезу гормонов.

Хорионический гонадотропин является гормоном белковой природы, обладает биологической активностью гонадотропных (ЛГ, ФСГ) и тиреотропных гормонов (ТТГ). Все эти свойства ХГ необходимы для становления, развития и функционирования у плода половой системы, включая ее высшие отделы регуляции: гипоталамус — гипофиз — надпочечники — щитовидная железа.

ХГ обладает очень важным свойством подавления активности иммунной системы материнского организма. Он индуцирует выброс супрессоров лимфоцитов (Т_с), предотвращая отторжение плода.

Секреция ХГ регулируется как бы по двухклеточной модели, имитируя взаимосвязь между гипоталамусом и гипофизом. Цитотрофобласт стимулирует гонадолиберин, который в свою очередь стимулирует синтез ХГ синцитиотрофобластом. После 8-й недели плацента становится главным источником синтеза прогестерона. А роль ХГ переключается на синтез прогестерона синцитиотрофобластом.

ХГ регулирует продукцию стероидов: под его влиянием фетальная зона коркового вещества надпочечников продуцирует ДГЭА-сульфат, а в яичках плода мужского пола — тестостерон.

ХГ участвует в структурно-функциональном построении гонад и надпочечников плода, а также его присутствие обнаружено в почках, вилочковой железе. Подавляет функцию лимфоцитов, т. е. является основным иммунодепрессантом во время беременности. Обладает тиреоидстимулирующим действием на щитовидную железу материнского и плодного организмов.

Нормальные показатели содержания ХГ в крови беременной:

1. Уровень ХГ определяется в крови и моче беременной женщины с 10—12-го дня после оплодотворения, удваиваясь каждые 2—3 дня, достигая пика на 70—80-й день. Затем количество гормона значительно снижается (до 10 000— 20 000 ЕД) и сохраняется на одинаковом уровне до окончания беременности.
2. Второй (небольшой) пик (30 000-35 000 ЕД) имеет место в 34 нед гестации.
3. При многоплодной беременности содержание ХГ повышено.

Отклонения:

1. Низкое содержание ХГ на ранних сроках беременности (до 6 нед) свидетельствует о недостаточности развития ворсин трофобласта (точнее, о снижении количества синцитиотрофобластных клеток), что может прогнозировать самопроизвольный выкидыш или указывать на эктопическую (внематочную) беременность.
2. Высокое содержание ХГ может быть признаком многоплодной беременности или патологической пролиферации клеток, происходящих из трофобласта (пузырный занос, хориокарцинома). Определение ХГ используют для контроля эффективности лечения при трофобластической неоплазии.

Прогестерон. В первые 6 нед гестации источником прогестерона в количестве, необходимом для релаксации матки, является желтое тело яичника. Стимулирует продукцию прогестерона — ХГ.

С 6-й по 8-ю неделю развития весь синтез прогестерона переходит к плацентарным структурам. Образование прогестерона клетками синцитиотрофобласта зависит от содержания в крови липопротеидов низкой плотности (холестерина).

Прогестерон снижает возбудимость миометрия, подавляет его сократительную активность и тем самым противодействует угрозе преждевременного прерывания беременности. В течение развития беременности продукция прогестерона возрастает в соответствии с увеличением массы плаценты вплоть до конца II триместра.

В I триместре в 8 нед обнаружено кратковременное снижение содержания прогестерона в крови, которое совпадает с переходом синтеза этого гормона целиком к плаценте. В конце беременности продукция прогестерона составляет 250 мг в сутки, что в 30—40 раз больше его исходного уровня (первые 6 нед).

Прогестерон необходим плоду как предшественник образования кортикостероидов в надпочечниках и как предшественник образования тестостерона.

В надпочечниках плода происходит гидроксилирование прогестерона, синтез кортизола и кортикостерона, а также образование слабого андрогена — андростендиола, а из него — тестостерона.

Курение женщины во время беременности нарушает эти процессы, что может отразиться на развитии нейроэндокринной системы плода. Однако только через 10—20 лет проявляются отклонения, заложенные во внутриутробном периоде. У девочек в пубертатном возрасте могут развиваться ожирение, гиперплазия и гиперфункция коры надпочечников, гипофункция яичников, диэнцефальный синдром.

При угрозе прерывания беременности в I триместре используют препараты прогестерона (дюфастон, утрожестан) для снижения тонуса, подавления сократительной активности и улучшения кровоснабжения матки. Следует принять во внимание, что прогестерон синтезируется из холестерина, поэтому в питании беременной женщины в I триместре должны присутствовать продукты, содержащие холестерин (сливочное масло, сливки, икра, яичный желток, печень).

Эстрогены (эстрон — Э₁, эстрадиол — Э₂, эстриол — Э₃) способствуют росту и растяжению матки, процессам гипертрофии миометрия, гиперплазии гладкомышечных клеток и повышению миометрального кровотока. Эстрогены необходимы для формирования половой системы плода женского пола (образование, рост, развитие шейки и тела матки, маточных труб, наружных половых органов).

Во время беременности организм женщины максимально насыщен эстрогенами. В отсутствие действующей половой гонады у плода мужского пола, несмотря на набор хромосом XY, наружные половые органы стандартно развиваются по женскому типу.

Основным источником эстрогенов во время беременности является плацента. По мере увеличения срока гестации продукция и содержание эстрогенов в крови прогрессивно возрастают. В основном (на 90 %) это фракция Э₃.

Предшественником эстрогенов является холестерин.

В синтезе эстриола участвует не только плацента, но и плод. Плод синтезирует ферменты, которые отсутствуют в плаценте. Это ферменты превращения холестерина в прегналон, 16-гидро-ксилаза, сульфокиназа. Плацента в свою очередь имеет ферменты, которые отсутствуют у плода: сульфатаза, 3β-гидроксистероиддегидрогеназа. Прегненолона сульфат превращается надпочечниками плода в ДГЭА, который в печени плода трансформируется в 16а-гидроксиэпиандростен-диол. В плаценте этот предшественник превращается в эстриол (сульфатаза отщепляет сульфатный радикал, а активация ароматазы превращает кольцо А в фенольную структуру).

Эстриол в основном поступает в кровоток беременной, часть его остается в крови плода. Таким образом, Э₃ является совместным продуктом взаимодействия плода и плаценты.

Значительное количество Э₃ синтезируется в начале II триместра, и его уровень продолжает повышаться вплоть до родов.

К концу беременности содержание Э₃ в моче достигает 25—30 мг/сут.

Причинами низкой концентрации Э₃ являются:

• анэнцефалия плода;
• прием беременной кортикостероидов;
• врожденная гипоплазия надпочечников плода;
• недостаточность плацентарной сульфатазы;
• патология почек у беременной;
• гипертоническая болезнь у беременной;
• тяжелый гестоз, преэклампсия и эклампсия;
• внутриутробная задержка развития плода;
• внутриутробная гипоксия плода.

Большое количество Э₃ синтезируется при многоплодной беременности и при Rh-изоиммунизации.

Эстриол — показатель нормальной жизнедеятельности фетоплацентарной системы (плода и плаценты).

Если уровень Э₃ падает ниже нормальных значений или недостаточно увеличивается во время беременности, необходимо провести дополнительное исследование состояния плода (УЗИ, контроль ЧСС плода и, возможно, амниоцентез), чтобы исключить пороки развития плода или де-компенсированную плацентарную недостаточность.

Необходимо принимать во внимание, что лечение угрозы выкидыша кортикостероидами может привести к нарушению развития коркового вещества надпочечников у плода (гипоплазия), что отражается в снижении содержания Э₃ в крови и моче.

Плацентарный лактоген экспрессируется только в клетках синцитиотрофобласта плаценты, гормон принадлежит геному плода. Как и ХГ, плацентарный лактоген (ПЛ) белковой природы. Имеет биологическое сходство с гормоном роста гипофиза. Образуется на 3-й неделе развития и определяется в крови женщины с 6-не-дельного срока беременности. Его количество прогрессивно возрастает по мере развития беременности и увеличения массы плаценты. По биологическому действию сходен с гормоном роста гипофиза. Стимулирует эпифизарный рост большеберцовой кости плода, активирует синтез инсулина у матери. Гормон регулирует метаболические процессы материнского организма для обеспечения растущего плода (воздействует на углеводный и липидный обмен матери).

В ранние сроки беременности ПЛ обеспечивает энергией развивающиеся клетки, способствует накоплению жировой ткани, создавая необходимый энергетический резерв. В крови матери ПЛ увеличивает содержание жирных кислот, инсулина, глюкозы, способствует ее утилизации.

Содержание ПЛ в крови отражает функцию фетоплацентарной системы.

Снижение содержания гормона имеет место при:

• фетоплацентарной недостаточности;
• ЗВУР плода;
• хронической гипоксии плода;
• угрозе преждевременных родов.

Низкое содержание ПЛ перед родами указывает на риск интранатальной смерти плода (низкое энергетическое обеспечение).

В I триместре беременности во всех клетках трофобласта плаценты (за исключением клеток Лангханса, осуществляющих регенеративную функцию), одновременно происходит синтез как ХГ, так и ПЛ. Но во II и III триместрах беременности выработка ХГ сохраняется только в синцитиальном трофобласте ворсин хориона. Остальные виды клеток трофобласта синтезируют ПЛ.

Плацента синтезирует хорионический тиреотропин, сходный по своему действию с тиреотропным гормоном гипофиза. Основное его назначение — иммуносупрессивное воздействие на организм матери.

Установлено также иммуностимулирующее действие ХГ на развитие щитовидной железы плода и секрецию ТТГ.

Однако содержание ТТГ в I триместре беременности низкое, что свидетельствует о низкой функциональной активности щитовидной железы плода в эти сроки развития.

Таким образом, плацента продуцирует группу гормонов, сходных по действию с гипофизарными, гипоталамическими, яичниковыми гормонами, а также гормонами надпочечников и щитовидной железы. Тем самым плацента обеспечивает определенную автономность развития плода.

В процессе эволюции в плаценте сформировалась регуляторная система, интегрирующая материнский и плодовый организмы.

Гормонам отводится важная роль в организации и созревании головного мозга плода, его полового диморфизма. Но это происходит во II триместре беременности.

Содержание гормонов при физиологической беременности в различные сроки представлено в табл. 6.1—6.6.

Таблица 1. Содержание плацентарного лактогена (М±m) в различные сроки беременности

Срок беременности, нед	Плацентарный лактоген, нг/мл
5-6	36 ±4
7-8	263 ± 38
9-10	565 ± 54
11-12	846 ± 18
13-14	1500 ± 110
15-16	2200 ± 170
17-20	3700 + 230
21-24	4500 + 220
25-28	6400 ± 1460
29-32	7500 ± 1450
33-35	9500 + 1520
36-38	11 500 + 440
39-40	9500 + 490

Таблица 2. Содержание прогестерона крови (М±m) в различные сроки беременности

Срок беременности, нед	Прогестерон, нмоль/л
6-8	63,7 + 4,5
9-12	86,0 ± 6,7
13-16	130,6 + 9,6
17-20	194,3 ± 12,7
21-24	232,5 ± 13,1
25-28	318,5 ± 14,6
29-32	337,6 ± 15,0
33-34	391,7 ± 17,5
35-36	423,6 ± 13,4
37-38	512,7 ± 27,7
39-40	522,3 ± 24,8

Таблица 4. Содержание плацентарного лактогена, эстрадиола и кортизола в сыворотке крови в различные сроки беременности

Срок беременности, нед	Плацентарный лактоген, нмоль/л	Эстрадиол, нмоль/л	Кортизол, нмоль/л
3-6	0-3,5	0,5-4,0	206-236
7-8	3,5-12,5	4,0-7,5	236-277
9-10	12,5-27,0	7,5-8,5	277-306
11-12	27,0-39,5	8,5-10,9	306-368
13-14	39,5-43,5	10,5-12	368-392
15-16	43,5-63,5	12,0-21,5	392-428
17-18	63,5-92,0	21,5-29,0	428-477
19-20	92,0-95,0	29,0-37,0	477-510
21-22	96,0-115,0	37,0-38,0	510-518
23-24	115,0-121,0	38,0-42,0	518-527
25-26	121,0-171,0	42,0-45,0	527-531
27-28	171,0-225,0	45,0-50,0	531-536
29-30	225,5-235,5	50,0-52,0	536-642
31-32	235,5-246,5	52,0-55,0	642-660
33-34	246,5-253,0	55,0-57,5	660-722
35-36	253,0-287,0	57,5-59,0	722-731
37-38	287,0-320,0	59,0-61,0	731-849
39-41	300,0-305,0	61,0-66,0	849-1141

Таблица 5. Концентрация эстриола в околоплодных водах в различные сроки беременности

Срок беременности, нед	Средний уровень, нмоль/л	Верхние и нижние пределы нормы, нмоль/л
15-20	64,1	15-180
26-32	137,7	80-820
37-40	469,7	520-740

Таблица 6. Концентрация плацентарного лактогена (нмоль/л) в околоплодных водах при физиологически и патологически протекающей беременности

Срок беременности, нед	Норма	Патология
28-33	35,4	2,3
34-36	38,6	26,8
40-42	29,1	7,7

Таким образом, I триместр очень сложный, так как период закладки органов, отдельных групп клеток, тканей, дифференцировка клеток не совпадают друг с другом по времени, поэтому I триместр следует отнести к критическому периоду.

К концу I триместра беременности (10—12 нед гестации) плацента полностью сформирована и оптимально обеспечивает потребности интенсивно растущего плода.

В субплацентарной зоне сформирован коллектор сосудов. Плацента действует как эндокринный орган. Роль изолированных симпластов и множества так называемых почек до настоящего времени не выявлена. Предполагают, что это своеобразная форма «упаковки» комплекта гормонов, обеспечивающих иммунологическую толерантность в организме матери. Однако нельзя исключить, что это антигены плода, необходимые для взаимодействия с организмом матери.

Факторы, повреждающие плод

Известно, что обмен информации между матерью и плодом осуществляется гуморальными факторами и антигенами. Антигенная стимуляция со стороны материнского организма способствует развитию соответствующих органов у плода, поэтому при наличии органического заболевания у матери возможно нарушение развития одноименного органа у плода. При заболеваниях (пороках) сердца у матери отмечено повышение частоты врожденных пороков сердца у новорожденных.

Один и тот же повреждающий фактор, но действующий в разные сроки беременности, вызывает различные пороки и аномалии развития плода.

Разные повреждающие воздействия, но действующие в одно и то же время, вызывают однотипные поражения.

После 12 нед гестации воздействие различных неблагоприятных факторов вызывает чаще всего не крупные пороки и аномалии развития, а функциональную несостоятельность органов и систем, которая может проявиться после рождения и в отдаленные периоды жизни.

Весь I триместр опасен, так как происходит становление связей между матерью, плацентой и плодом. Связи еще непрочные.

До настоящего времени мы не знаем, под влиянием каких экзо- и эндогенных воздействий происходит прекращение развития беременности или формирование пороков развития плода.

Факторы, повреждающие плод, следующие:

• талидамид;
• андрогены (производные 19-норстероидов);
• тетрациклины;
• амитриптилин;
• диэтилстильбэстрол;
• кофеин;
• индометацин;
• УФО (усиливает мутагенный эффект);
• аспирин (вызывает дефекты лица, задержку физического развития);
• ретинол (витамин А);
• дисфункциональные расстройства:

— недостаточность йода,

— недостаточность питания,

— сахарный диабет,

• патология окружающей среды;
• вредные привычки;
• инфекция.

Итак, в I триместре беременности происходит интенсивная дифференцировка тканей, формирование органов и внешнего облика плода.

В этом периоде особенно опасно влияние физических, химических (фармпрепараты, ксенобиотики), биологических (вирусы) факторов. Имеет место высокий риск генных и хромосомных мутаций, формирование врожденных пороков органов.

В процессе развития зародыша, эмбриона, плода его органы и системы подвергаются структурно-функциональной перестройке, замене молодых (эмбриональных) на более зрелые тканевые элементы, белки, ферменты.

Генетическая программа обеспечивает внутриутробный цикл индивидуального развития, сохраняет последовательность переключения и депрессии генов, контролирующих смену периодов развития плода.

Гены переключения контролируют чередование фаз дифференцировки и пролиферации клеток развивающегося организма, при этом соотношение процессов апоптоза и пролиферации позволяет сохранить запрограммированное число клеток в органах.

Вмешательства «извне» могут изменить соотношение этих процессов, вызвать гипоплазию или гиперплазию тканей.

При этом в процессе внутриутробного развития возникают периоды преобладающего влияния внешнесредовых факторов над генетической программой (критические периоды развития плода) и тогда для отдельных клеток, органов, систем нарушается заданная траектория развития.

Термин «критические периоды развития» введен П. Г. Светловым (1961) для характеристики тех фаз внутриутробной жизни, когда эмбрион и плод особенно чувствительны к повреждающим экзогенным воздействиям и формированию врожденных пороков развития.

Задержка процессов переключения генов, связанная с воздействием вредных факторов среды, может привести к гетерохронии развития отдельных органов или физиологических систем.

Проявлением такого эффекта служит гетерохронная дисплазия (отставание дифференцировки тканевых структур от хронологического возрастного развития). В постнатальном и более старшем возрасте сохраняются клетки эмбрионального типа (гетерохронная дисплазия мозга, почек, яичников, матки).

Лекарственные средства в I триместре беременности

Беременные женщины широко пользуются лекарственными средствами. Более 50 % из них принимают медикаментозные препараты в первые 3 мес беременности; 18—20 % женщин используют одновременно более 4—5 препаратов. В среднем длительность их применения составляет 3—4 нед.

Наиболее употребляемые препараты — это соединения железа, витамины, успокаивающие, обезболивающие, диуретики, гормоны, антибиотики, седативные, снотворные, пищевые добавки. Многие препараты имеют многокомпонентное действие, высокую химическую активность, побочные эффекты, подавляют иммунную систему и синтез специфических белков беременности (табл. 7).

Лекарства иногда назначают без ясного представления о направленности их действия на молекулярном, клеточном и субклеточном уровне, особенно в период эмбриогенеза и раннего развития плода. Отсюда — риск генных мутаций, изменений хромосом, нарушения апоптоза или нормального процесса деления клеток, ионного состава клеток, торможение активности ферментов и т. д.

В 1961 г. разразилась талидамидная катастрофа. Мир заговорил о лекарственных эмбриопатиях в связи с возникшей в ряде стран Европы и Америки врожденных пороков конечностей у детей, если их матери в ранние сроки беременности (4—8 нед) принимали снотворный препарат — талидамид. В другие сроки препарат не оказывал отрицательного воздействия.

В зависимости от влияния лекарственных средств на плод они разделены на категории (табл. 8).

 Таблица 7. Механизм действия некоторых лекарственных средств на плод

Антигипертензивные препараты	Действие
Спазмолитики (дибазол, папаверин)	Безвредны
Сульфат магния в больших дозах	Может вызывать угнетение ЦНС
Симпатолитики (исмелин, изобарин, санотензин, октадин)	Могут быть причиной ортостатического коллапса у женщин
Производные α-метилдофа (допегит, альдомет) и клонидина (гемитон, катапресан)	Снижают уровень серотонина в мозге плода
Препараты раувольфии (резерпин, раунатин)	Истощают депо катехоламинов у матери и плода
Ганглиоблокаторы (пентамин, бензогексоний)	Атония кишечника, мочевого пузыря
α- и β-адреноблокаторы	Безвредны
Антагонисты АПФ (капотен, энап)	Беременным противопоказаны (опасность почечной недостаточности у новорожденных)
Нитроглицерин	Не противопоказан
Антагонисты ионов кальция	Не противопоказаны
Салуретики	Малоэффективны во время беременности Снижают ОЦК, вызывают гиповолемию
Урегит в I триместре	Может повредить орган слуха
Верошпирон, диакарб	Способствуют формированию пороков развития рук (можно применять во II и III триместрах)

Таблица 8. Категории лекарственных средств для использования во время беременности

Категория	Определение
А	Отсутствие риска для плода
В	В эксперименте на животных обнаружен риск для плода, но при адекватных исследованиях у людей он не выявлен или если при отсутствии риска в эксперименте изучение у человека было недостаточным
С	Ожидаемая польза от приема препарата может оправдывать его назначение, несмотря на потенциальный риск для плода
D	Убедительные доказательства риска. Однако ожидаемая польза препарата для матери может превысить потенциальный риск для плода
Е	Применение у беременных не может быть оправданным. Риск для плода превышает возможную пользу для матери

Медикаменты, которые можно отнести к категории «А», практически отсутствуют.

Категория «В» — водорастворимые витамины, микроэлементы, антациды, слабительные (касторовое масло, фенолфталеин, семена сенны), противоязвенные препараты (циметидин, ранитидин, сукралфат), гипотензивные (метилдофа, пиндолол).

Категория «С» — фенотиазин, имодиум, слабительные, сульфат магния в растворе, ферменты поджелудочной железы, атропин, барбитураты, кортикостероиды, салицилаты, трихопол, диуретики — петлевые и калийсберегающие, нитрофураны, гипотензивные (атенолол, нитропрусид натрия, исрадипин), антибиотики (все пенициллины, цефалоспорины, макролиды), нитрофураны, противогрибковые препараты (нистатин).

Категория «D» — суммарные алкалоиды раувольфии, ингибиторы АПФ, сульфаниламиды, в том числе антидиабетические, тетрациклины, левомицетин, хинолоны, аминогликозиды, диазепам, тиазидные диуретики.

Таблица 9. Антибактериальные препараты во время беременности

Условия применения	Препарат
Противопоказаны	Левомицетин
	Тетрациклин
	Стрептомицин
	Триметоприм
	Рифампицин (тератогенное
	воздействие)
Применять с осторожностью (только при тяжелых заболеваниях, устойчивости возбудителя к другим антибиотикам)	Аминогликозиды
	Сульфаниламиды
	Нитрофураны
		Не оказывают вредного воздействия	Пенициллины
			Цефалоспорины
			Эритромицин

Категория «Е» — средства для рассасывания камней желчного пузыря, соли лития, препараты золота.

В I триместре нельзя применять: метронидазол, анальгин, ацетилсалициловую кислоту, индометацин, антигистаминные средства, барбитураты, витамины (в больших количествах).

Кортикостероиды в ранние сроки беременности могут вызвать расщепление твердого неба, при длительном применении могут вызвать атрофию коркового вещества надпочечников.

Ацетилсалициловая кислота оказывает тератогенное и эмбриотоксическое действие (врожденные пороки сердца, диафрагмальная грыжа).

Антибактериальные препараты действуют по-разному и применять их надо с осторожностью (табл. 9).

Витамины в I триместре могут принести не пользу, а вред (табл. 10).

Таблица 10. Витамины во время беременности

Витамин	Действие
С	Может вызвать смерть эмбриона, самопроизвольные выкидыши
А (ретинол)	Может быть причиной множественных пороков развития (ЦНС, глаза, небо)
Е (токоферола ацетат)	Может вызвать пороки ЦНС, глаз, скелета
РР (никотиновая кислота)	Смерть эмбриона
D (при передозировке)	Кальцификация органов плода
К (викасол)	Способен вызывать гемолиз эритроцитов, пороки развития ЦНС, скелета

Со II триместра витамины безопасны.

Гормональные препараты и беременность. Акушеры широко и не всегда обоснованно назначают гормональные препараты при угрозе самопроизвольного выкидыша, особенно в ранние сроки беременности (периоды бластогенеза, эмбриогенеза и ранний фетальный). Подозревая, что самой частой причиной выкидыша является недостаточность лютеиновой фазы цикла, часто без должных оснований рекомендуют применение эстрогенов (микрофоллин), хорионического гонадотропина и синтетических гестагенов.

Полагают, что к этой патологии ведет дефицит прогестерона, поэтому гормональная терапия как бы усиливает процессы пролиферации и секреторной трансформации эндометрия. Но все доказательства эффективности гормональной терапии субъективны и неоднозначны.

В последние годы появляется все больше сообщений о возможном влиянии гормонов на внутриутробное развитие плода, об отсутствии серьезных объективных доказательств недостаточности лютеиновой фазы в генезе невынашивания и, наконец, о неоднозначном действии синтетических эстрогенов и гестагенов.

Аутоиммунная патология, разрушающая тот или иной орган или систему, в последние годы поражает человека не только пожилого возраста, что понятно, потому что болезни, стрессы, неблагоприятные внешние факторы вызывают соматические мутации, но и детей. Растет число детских онкологических заболеваний. Не является ли это следствием нарушений во внутриутробном развитии в ответ на множество факторов?

Синтетические гормоны (диэтилстильбэстрол, прогестины) применять во время беременности не безразлично!

Применение диэтилстильбэстрола в I триместре при угрозе самопроизвольного выкидыша вызвало у ряда молодых женщин, подвергнутых внутриутробно этому воздействию, рак шейки матки и влагалища, а прегнин, используемый с этой же целью, способствовал маскулинизации и ложного мужского гермафродитизма у новорожденных девочек.

В настоящее время продолжают активно рекомендовать применение синтетических прогестинов, несмотря на риск повреждения плода. Следует принимать во внимание, что при создании синтетических прогестинов предусматривается их более сильный и длительный эффект на женский организм, но для беременной женщины и внутриутробного плода это оборачивается высоким риском андрогенизации плода женского пола и торможением тестикулярного синтеза тестостерона и дигидротестостерона у плодов мужского пола.

Строение молекулы синтетических гормонов таково, что они прочно и надолго связываются с соответствующими рецепторами. Для быстроменяющейся ситуации при внутриутробном развитии плода это не может быть физиологичным.

Более высокое содержание андрогенов в синтетических гестагенах подавляет фермент 5а-ре-дуктазу, под воздействием которой из тестикулярного тестостерона образуется дегидротестостерон, необходимый для образования наружных половых органов у плода мужского пола (8—28 нед развития).

Применение синтетических прогестинов сопряжено с риском гиперандрогении для плода женского пола и торможением тестикулярного синтеза тестостерона у плода мужского пола.

Экзогенно вводимые (неконтролируемые!) синтетические гормоны нарушают физиологический баланс прогестерон — эстрадиол — тестостерон — дигидротестостерон — альдостерон — кортизол, а также образование к ним рецепторов у плода и гормонзависимых тканей материнского организма. Чрезмерно сильная стимуляция плодовых ГАМК-рецепторов в структурах мозга может нарушить половую дифференцировку гипоталамо-гипофизарной системы во внутриутробном периоде, что в постнатальной жизни станет источником ряда половых и сексуальных дисфункций.

В акушерской практике вряд ли следует отклоняться от физиологической естественности развития беременности и использовать введение синтетических гормональных препаратов, не контролируя их действие и концентрацию в крови матери и плода.

На введение любого гормона извне, являющегося чужеродным антигеном, образуются защитные антитела, которые нередко формируют состояние аутосенсибилизации. Примером этому служит сенсибилизация к ХГ, которую, по-видимому, создали искусственно, используя гонадотропные препараты с целью стимуляции овуляции, лечения недостаточности лютеиновой фазы цикла, угрозы невынашивания и других состояний.

Выявлено, что синтетические прогестины нарушают метаболизм глюкозы, липидов, антиагрегантную функцию эндотелия, синтез 5а- и 5р-редуктазы (ферментов плодовых гонад).

Следует подчеркнуть свойства естественного прогестерона, которыми не обладают синтетические гестагены. Натуральный прогестерон регулирует уровень андрогенов у плода, блокируя действие его излишнего количества. Он является основным субстратом для синтеза тестикулярного тестостерона и, наконец, он снижает тонус и сократительную активность миометрия.

Синтетические прогестины могут усиливать угрозу преждевременного прерывания беременности, так как, с одной стороны, оказывают чрезмерно сильное стимулирующее влияние на стероидогенез плода, с другой — воздействуют на эндотелиоциты, миоциты, возбуждая их сократительную активность.

Во время беременности небезопасно применять транквилизаторы и психотропные препараты, которые проникают через плацентарный барьер и каким-то образом подавляют образование структур мозга, регулирующих силу и характер эмоций. Понимаем ли, почему один ребенок с рождения спокойный, радостный, веселый, другой — своенравный, упрямый. Мы мало знаем о природе эмоций. Единичные исследования и наблюдения свидетельствуют о том, что если беременная женщина принимала транквилизаторы, ее ребенок не будет писателем, художником, композитором, не сумеет сопереживать (это так называемая эмоциональная тупость).

Обнаружено, что транквилизаторы и психотропные лекарственные средства нарушают продукцию эндорфинов — нейропептидов плода, вызывающих ощущение радости. Ребенок, по-видимому, рождается с каким-то эмоциональным профилем, который составляет основу его личности.

Фармакокинетика лекарственных средств во время беременности. Во время беременности имеют место:

• задержка лекарственных средств в желудочно-кишечном тракте и нарушение их метаболизма в печени матери;
• накопление лекарственных средств в печени плода;
• повышение концентрации в крови свободно циркулирующих лекарственных средств (биологически активных форм);
• практически все лекарственные средства проникают через плаценту к плоду (исключение — гепарин и другие крупномолекулярные соединения).

Наиболее высокий риск повреждения отмечен в период эмбриогенеза (3—8 нед развития), хотя первые 2 нед после зачатия также опасны из-за возможности генетических мутаций соматических и половых клеток.

Следует принимать во внимание, что у беременных женщин концентрация лекарственных средств в крови не соответствует стандартным. Это обусловлено увеличением скорости клубочковой фильтрации почек, снижением связи препаратов с белками крови, периодами повышения трансплацентарной диффузии, природа которых не совсем ясна.

Следует также учесть, что во время беременности имеет место ухудшение детоксикационной функции печени.

Сохранение физиологического течения беременности с помощью рационального питания, здорового образа жизни без каких-либо медикаментозных препаратов способствует отбору оптимальных генных комплексов, которые повышают устойчивость плода — новорожденного — ребенка — взрослого человека к различным заболеваниям, инфекциям и повреждающим факторам.

Мы недостаточно хорошо осведомлены о воздействии внешних факторов риска, в том числе многих лекарственных препаратов на комбинацию генов во внутриутробном периоде развития человека.

Бельгийский ученый Андре ван Стейртгем (2002) впервые высказал сомнение в целесообразности ЭКО яйцеклеток теми единичными сперматозоидами, которые можно обнаружить у почти бесплодного мужчины, так как более 60 % рожденных при этом детей имеют хромосомные аномалии вплоть до полной утери Y-хромосомы или нарушения участков генома. Естественно, что это потомство было уже абсолютно бесплодным. Мы должны задуматься о целесообразности сохранения беременности «во что бы то ни стало», о возможности столь широкого назначения лекарственных препаратов в I триместре беременности, о причинах столь большого количества больных новорожденных и детей, которые рождаются в наше время.

Согласно современным представлениям о биологии развития человеческого организма, в каждой клетке зародыша часть генетического материала активно развивается, преобразуя стволовые клетки в специфические, а часть генетической информации подавляется до поры до времени. В период развития того или иного органа работают лишь те гены, которые в данный момент нужны клетке.

Нарушение внутриутробного гомеостаза (постоянства среды развития) может привести к изменению генома, нарушению скорости закладки и роста того или иного органа, формообразовательных процессов.

В ходе эмбриогенеза и в раннем фетальном периоде I триместра беременности происходит выборочное изменение активности генов: только что работавшие гены «замолкают» и нередко навсегда. Другие гены, напротив, включаются в активную деятельность, кодируя те белки, которые в данный момент нужны клетке. Смысл этих процессов понятен. Зачем зародышу или плоду синтезировать белки хрусталика и пигмент радужки глаза, когда еще глаз не образовался, хотя гены этих белков уже находятся в каждой клетке органа зрения.

До настоящего времени мало изучены вопросы воздействия лекарственных препаратов на процессы апоптоза, которые играют огромную роль в сохранении строго кодированного количества клеток для каждого органа. Апоптоз (запрограммированная гибель, исчезновение лишних клеток) в процессе развития плода необходим для сохранения видоспецифического формообразования каждого органа и их взаимодействия друг с другом.

В I триместре беременности следует назначать так мало медикаментозных препаратов, как только это возможно!

Мировая литература утверждает, что 5—8 % пороков развития у плода и новорожденного можно связать с воздействием лекарственных средств.

В период бласто- и эмбриогенеза следует избегать назначения лекарственных препаратов.

Обследование беременных женщин в I триместре

I триместр беременности является решающим в прогнозировании ее исхода для матери и плода, поэтому необходимо углубленное обследование состояния здоровья женщины и выявление факторов пренатального риска.

Первый осмотр производят в 8—14 нед беременности. Далее график обязательных осмотров включает сроки гестации: 20—24 нед, 36—38 нед, 40—41 нед.

Основные задачи обследования в I триместре следующие:

▲ Установление наличия беременности, определение ее срока, дату предполагаемых родов. При необходимости вопрос о сроке беременности решают с учетом данных УЗИ.

▲ Обследование состояния здоровья беременной женщины для выявления факторов риска развития осложнений матери и плода. После первого осмотра врачом акушером-гинекологом беременную направляют на обследование к терапевту, который осматривает ее в процессе беременности дважды (в ранние сроки и в 30 нед беременности). Беременную также консультируют другие специалисты (стоматолог, окулист, оториноларинголог и по показаниям — другие специалисты).

▲ Решение вопроса о возможности сохранения или рекомендации прерывания беременности, если она угрожает жизни или представляет опасность рождения больного неполноценного ребенка.

▲ Составление индивидуального плана обследования и проведения алгоритма пренатального мониторинга.

▲ Рекомендации по рациональному питанию, соблюдению режима труда и отдыха, психологической подготовке к материнству.

▲ Профилактика и лечение осложнений во время беременности.

При первом общении врача с беременной женщиной необходимо следующее:

1. Выявить:

▲ Особенности анамнеза (семейного, гинекологического, акушерского). При ознакомлении с семейным анамнезом следует выделить наличие у родственников сахарного диабета, гипертонической болезни, туберкулеза, психических, онкологических заболеваний, многоплодной беременности, наличие в семье детей с врожденными и наследственными заболеваниями. Акушерско-гинекологический анамнез включает сведения об особенностях менструального цикла, количестве беременностей, интервалах между ними, исходах родов, массе новорожденных, развитии и здоровье детей. Необходимы также данные об абортах и их осложнениях, перенесенных операциях, гинекологических заболеваниях, бесплодии. Важно выявить, не было ли лапароскопических операций, в том числе удаления миоматозных узлов.

▲ Перенесенные и сопутствующие заболевания, принимаемые лекарственные препараты, наличие аллергии. Необходимо получить сведения о таких перенесенных заболеваниях, как краснуха, токсоплазмоз, генитальный герпес, цитомегаловирусная инфекция, хронический тонзиллит, болезни почек, легких, печени, сердечно-сосудистой, эндокринной систем, онкологической патологии, повышенной кровоточивости, операциях, переливании крови, аллергических реакциях.

▲ Характер работы, образ жизни, вредные привычки, профессиональные вредности.

2. Провести общеклиническое и специальное (гинекологическое и акушерское) обследование.

При первом осмотре беременной оценивают рост, характер телосложения, массу тела, размеры таза. Измеряют артериальное давление на обеих руках, исследуют состояние сердца, органов дыхания, щитовидной и молочных желез, печени, органов брюшной полости. Обязательным является влагалищное исследование (осмотр шейки матки и влагалища при помощи зеркал, величина матки, ее консистенция, тонус, область придатков).

В 10 нед беременности необходимо зафиксировать артериальное давление. При нормальном развитии беременности оно должно быть в пределах 120/80—115/70 мм рт. ст. Наличие гипертензии в этот срок является основанием для углубленного обследования на предмет почечной патологии или наличия гипертонической болезни, а также о возможности сниженной продукции ПГЕ₂ (первичная плацентарная недостаточность). Важно в этот срок выявить пик секреции ХГ, подтверждающий функцию трофобласта.

3. Исследовать: анализы крови с определением группы, резус-принадлежности, коагулограммы, гематокритного числа, уровня ацетона, кетоновых тел (по показаниям); а также анализы крови на ВИЧ, RW, Hbs, HCV. Общий анализ мочи позволяет ориентировочно судить о состоянии почек.

4. Провести исследование на наиболее частые инфекции, которые являются ведущими в формировании осложнений беременности и возникновении врожденных пороков развития. Это группа TORCH-инфекций (токсоплазмоз, краснуха, цитомегаловирус, герпес и др.). Если антитела к вирусу краснухи, ЦМВ, токсоплазмам не обнаружены, пациентку относят к группе риска по первичному инфицированию во время беременности, что особенно опасно для плода.

С учетом полученных данных могут возникнуть основания для обследования на диабет, туберкулез, сифилис и т. д.

Необходимо провести бактериологическое и вирусологическое исследования влагалищного содержимого. Нужно исследовать не просветную, а пристеночную флору (соскоб слизистой оболочки).

Следует провести скрининговое ультразвуковое сканирование для уточнения срока беременности, оценки размеров плодного яйца, эмбриона, плода, определения количества эмбрионов, а также длины шейки матки и размеров внутреннего зева при подозрении на угрозу выкидыша.

Первичные лабораторные исследования:

1. Клинический анализ крови.
2. Общий анализ мочи.
3. Коагулограмма, антитела к ХГ, антитела к волчаночному антигену.
4. Определение содержания глюкозы в крови.
5. Группа крови, Rh-фактор, определение антирезусных антител.
6. Серодиагностика сифилиса, ВИЧ-инфекции, гепатита.
7. Определение титра антител к вирусу краснухи, токсоплазмозам.
8. Определение уровня 17-КС (по показаниям).
9. Обследование на урогенитальную инфекцию.

Определение гемоглобина и гематокритного числа. По определению ВОЗ, анемией беременных считается уменьшение уровня гемоглобина ниже 100 г/л, гематокритного числа —ниже 30 %. В таких случаях необходимо обследование беременной для установления причины заболевания.

Исследование средней порции мочи на наличие белка, глюкозы, бактерий, лейкоцитов. Если у беременной имеется заболевание почек, необходимо определить прогноз беременности для матери и плода, предотвратить возникновение возможных осложнений при развитии беременности, назначить соответствующую терапию и при необходимости госпитализировать в специализированный стационар.

Коагулограмма и определение антител. Группой риска по наличию аутоантител к фосфолипидам является следующая категория женщин, в анамнезе которых имеется:

• привычное невынашивание беременности неясного генеза;
• внутриутробная смерть плода во II и III триместрах беременности;
• артериальные и венозные тромбозы, цереброваскулярные заболевания;
• тромбоцитопения неясного генеза;
• ложноположительные реакции на сифилис;
• ранний токсикоз, гестоз;
• задержка внутриутробного развития плода;
• аутоиммунные заболевания.

При наличии антифосфолипидных антител в I триместре беременности определяется гиперфункция тромбоцитов. Увеличивается степень гиперкоагуляции плазменного звена гемостаза. В результате гиперфункции тромбоцитов и гиперкоагуляции плазменного звена гемостаза возникают тромбозы и инфаркты в плаценте, определяются маркеры активации внутрисосудистого свертывания — ПДФ и растворимые комплексы мономеров фибрина. Все эти нарушения могут привести к тромбозу сосудов плаценты и смерти плода.

Необходимо подчеркнуть особое значение раннего начала терапии пациенток с АФС из-за повреждающего воздействия волчаночных антигенов на сосуды плацентарной площадки. Обнаруженные нарушения системы гемостаза являются показанием для применения антиагрегантов и антикоагулянтов на фоне глюкокортикостероидной терапии. Для купирования гемостазиологических нарушений назначают с 9—10 нед беременности и позже:

• преднизолон или метипред 2,5—5 мг/сут;
• курантил 75,0 мг/сут за час до еды;
• трентал 300,0 мг/сут;
• фраксипарин по 0,3 мл 2 раза подкожно или малые дозы гепарина от 10 000 до 30 000 ЕД/сут (длительность гепаринотерапии определяется степенью выраженности гемостазиологических нарушений).

Данная схема лечения является оптимальной для сроков гестации до 20 нед и может быть использована многократно до родоразрешения.

Контроль системы гемостаза проводят 1 раз в 2 нед.

При аутосенсибилизации к ХГ или белкам беременности, ассоциированным с ХГ, нарушения гемостаза в I триместре также выражены, что является показанием к гепаринотерапии.

Определение содержания глюкозы в крови. Всем беременным проводят сканирующее исследование с целью выявления диабета путем определения концентрации глюкозы натощак и спустя 1 ч после приема 50 г глюкозы. При уровне глюкозы в крови натощак выше 5,00 ммоль/л, через час после приема 50 г глюкозы — более 7,77 ммоль/л, а также при наличии факторов риска (глюкозурия, отягощенный в отношении диабета семейный анамнез) требуется проведение теста на толерантность к глюкозе.

Определение группы крови, Rh-фактора и антирезусных антител. Всем беременным следует проводить исследование крови с тем, чтобы своевременно выявить Rh-изоиммунизацию, которая является особенно часто причиной наиболее тяжелых форм гемолитической болезни плода. Серьезные осложнения могут вызвать и другие изоантитела.

Серодиагностика сифилиса, ВИЧ-инфекции, гепатита. Серопозитивным женщинам можно рекомендовать прерывание беременности. Риск вертикальной передачи инфекции составляет не менее 24 %. Плод заражается сифилисом во II триместре.

Результаты скрининга на гепатит В могут указывать на то, что новорожденному необходимо сразу после рождения ввести иммуноглобулин и вакцину против гепатита В. Риск передачи инфекции на ранней стадии беременности достаточно низкий.

Определение антител к вирусу краснухи и токсоплазмозам. Положительные результаты серологического исследования на краснуху, обусловленные первичным заражением на протяжении I триместра беременности, указывают на высокую степень риска врожденных аномалий, поэтому целесообразно рекомендовать прерывание беременности.

Скрининг на краснуху представляется целесообразным, так как при отрицательных тестах можно предупредить пациентку о том, что контакт с зараженным человеком опасен для ее младенца, и предложить активную иммунизацию после родов.

Если у беременной женщины установлен диагноз острого токсоплазмоза, может возникнуть вопрос о прекращении беременности по медицинским показаниям. Следует отметить, что большинство таких женщин рожают инфицированного ребенка.

Определение уровня 17-КС в суточной моче, уровня ГДЭА для определения источника гиперандрогении. 17-КС определяют каждые 2—3 нед для корректировки дозы дексаметазона. Контроль за течением беременности женщин с гиперандрогенией должен проводиться с учетом критических периодов беременности, характерных для данной патологии: 13 нед (выброс тестостерона яичниками плода мужского пола), 20—24 нед (начало гормональной продукции коркового вещества надпочечников), 28 нед (выброс АКТГ гипофизом плода).

Помимо дексаметазона, при угрозе прерывания беременности в I триместре целесообразно использовать ХГ по 1500 ЕД внутримышечно 1 раз в неделю. При сочетанной и яичниковой гиперандрогении, выраженной гиперэстрогении целесообразно назначение препаратов натурального (но не синтетического) гестагена. При надпочечниковой гиперандрогении назначение гестагенов не оправдано, так как в большинстве наблюдений отмечается повышенное содержание прогестерона.

Обследование на урогенитальную инфекцию. Учитывая широкую распространенность урогенитальной инфекции среди населения в плане прегравидарной подготовки и во время беременности необходимо проведение лабораторного обследования на наличие инфекции, передаваемой половым путем:

• исследование соскобов из шеечного канала и мочеиспускательного канала методом ПЦР на наличие бактерий рода Chlamydia, Mycoplasma, Ureaplasma, вирусов семейства Herpesviridae — BUT и ЦМВ;
• определение в сыворотке крови методом ИФА антител класса М и G к C.Trachomatis, M. Hominis, ВПГ-1, ВПГ-2, ЦМВ;
• микроскопическое исследование вагинального, цервикального и уретрального отделяемого.

Беременных с урогенитальной инфекцией следует выделять в группу повышенного риска по возможности рождения ребенка с внутриутробной инфекцией, морфофункциональной незрелостью и гипотрофией.

Эхографическое сканирование. Эхография является наиболее важным инструментом обследования беременной женщины и может использоваться по клиническим показаниям в любые сроки беременности.

В ранние сроки беременности УЗИ проводится для:

• подтверждения наличия беременности;
• уточнения срока беременности;
• уточнения расположения плодного яйца;
• выявления многоплодной беременности;
• исключения пузырного заноса;
• исключения образований в малом тазе или гормонально-активных опухолей яичников;
• диагностики миомы матки или образований яичников, которые могли бы препятствовать нормальному течению родов.

С помощью УЗИ можно выявить:

• гипоплазию зародыша;
• неиммунную водянку;
• кистозную гигрому шеи;
• анэнцефалию;
• spina bifida;
• цефалоцеле;
• кисты сосудистых сплетений боковых желудочков мозга;
• расщепление твердого неба;
• полидактилию;
• диафрагмальную грыжу;
• крестцово-копчиковые тератомы;
• агенезию почек;
• поликистоз почек;
• сросшихся близнецов.

Ультразвуковой диагностике доступны:

• большая часть пороков конечностей;
• гидронефроз;
• поликистоз почек;
• гастрошизис (расщепление передней брюшной стенки плода);
• расщелины лица;
• пороки нервной системы.

Общепринятые показания к медико-генетическому консультированию и углубленному пренатальному обследованию:

1. Поздний возраст родителей (матери 35 лет и более).
2. Наличие в анамнезе ребенка с внутриутробными пороками развития.
3. Наследственные заболевания в семье.
4. Кровнородственный брак.
5. Профессиональные вредности (химическое производство, радиационное облучение и УФО).
6. Вредные привычки (алкоголь, наркотики).
7. Прием тератогенных препаратов (антидепрессанты, тетрациклин, кодеин, антитиреоидные препараты и др.).
8. Острые вирусные заболевания во время беременности.
9. Угроза прерывания беременности с ранних сроков.
10. Самопроизвольные выкидыши в анамнезе.

Инвазивная диагностика. Показания к инвазивным методам пренатальной диагностики в I триместре (биопсия хориона, амниоцентез, кордоцентез, плацентоцентез):

• возраст беременной старше 35 лет;
• хромосомные аберрации у одного из супругов;
• наличие в анамнезе ребенка с внутриутробными пороками развития или хромосомными аномалиями;
• наличие врожденных пороков развития или эхомаркеров нарушений развития плода;
• изменение уровня АФП и ХГ;
• Х-сцепленные заболевания в семье.

Инвазивные вмешательства проводят с согласия беременной под контролем УЗИ подготовленным врачом-специалистом с целью получения плодных клеток и установления по ним генетического состояния плода.

При прерывании беременности в сроки 12 нед применяют прямые методы генетической диагностики, которые используют в ходе пренатального обследования беременной женщины.

Отобранный образец ткани плода после прерывания беременности должен быть идентифицирован на основе цитоморфологического исследования.

Дополнительные методы исследования (по показаниям):

• гормональные;
• биохимические;
• иммунологические;
• гематологические:

— волчаночный антикоагулянт,

— АФС;

• инвазивные методы пренатальной диагностики (амниоцентез, биопсия хориона).

Объем обследования беременных представлен в табл. 6.11 и на схеме 6.1.

Таблица 11. Стандарт клинико-лабораторного обследования беременных в I триместре

Срок беременности	Методы исследования
Первичное обращение (до 12 нед)	Физикальное обследование: измерение массы тела, роста, артериального давления (на обеих руках), пальпация щитовидной железы, молочных желез, аускультация сердца и легких, осмотр живота и конечностей, осмотр стоматологом Гинекологическое обследование: бимануальное влагалищное исследование, цитологический анализ влагалищного отделяемого и мазков из шеечного канала (диагностика хламидиоза), определение конфигурации и размеров матки и состояния придатков, наружная пельвиометрия, осмотр шейки матки в зеркалах
Повторные обращения (каждые 4 нед)	Интерпретация полученных лабораторных исследований: общий анализ крови, общий анализ мочи, RW, определение ВИЧ, вирусов гепатита В и С, ЦМВ, возбудителя гонореи, антител к вирусу краснухи, группы крови, Rh-фактора; тромбоэластограмма, туберкулиновая проба Методы функциональной диагностики: УЗИ (8—12 нед)

Схема 1. Антенатальная диагностика

Осложнения I триместра беременности

К наиболее частым характерным осложнениям I триместра беременности относятся:

• самопроизвольный аборт (его угроза);
• низкая плацентация;
• неразвивающаяся беременность;
• пузырный занос;
• внематочная беременность (см. главу 26).

Остановимся на некоторых из перечисленных осложнений. Другие будут рассмотрены в соответствующих главах.

Самопроизвольный аборт

Основные причины

Самой частой причиной самопроизвольного аборта в I триместре беременности является нарушение синхронного развития эмбриона (плода) и плаценты.

На ранних стадиях беременности (оплодотворение, предымплантационный период, плацентация, эмбриогенез) отсутствуют какие-либо защитные механизмы со стороны плодного яйца. Определяющей является генетическая программа стволовой клетки, направленная только на дальнейшее развитие независимо от места имплантации. Беременность может развиваться не только в матке, но и в маточной трубе, яичнике, отдельном роге матки, в брюшной полости.

На этапе раннего гисто- и органогенеза включаются гены-регуляторы пространственного морфогенеза, под влиянием которых происходит дифференцировка, специализация и миграция клеток зародыша и экстраэмбриональных структур. Основной причиной нарушения развития беременности в ранние сроки являются генетические и хромосомные аберрации.

Чем меньше срок беременности, при котором произошел самопроизвольный аборт, тем чаще у абортусов обнаруживают генетические нарушения. Доказано, что более 95 % зародышей, элиминированных в I триместре, имеют признаки патологии развития. Только 2—3 % эмбрионов с хромосомными нарушениями доживают до перинатального периода и не более 1,5 % рождаются живыми с этими нарушениями. Чуть в более поздние сроки (3—6 нед) беременности причины ее прерывания становятся более разнообразными. Прежде всего это нарушения синхронности эмбриогенеза и плацентации, обусловленные недостаточностью кровоснабжения плодного яйца. Начало эмбриогенеза совпадает с началом первой волны инвазии цитотрофобласта в сосуды деци-дуальной оболочки. Одновременно происходит трансформация стромальных клеток в децидуальные. Стимулятором всех этих процессов является зародыш (далее эмбрион). Нарушение в развитии ворсинчатого хориона (третичных ворсин) обусловлено чаще всего патологией эмбриона.

Гормональные нарушения. Основными причинами снижения кровоснабжения плодного яйца могут быть гормональные нарушения: недостаточность лютеиновой фазы цикла (снижение продукции прогестерона, ХГ, ПЛ).

Недостаточная децидуальная трансформация эндометрия. Начинается после имплантации бластоцисты и концентрическими кругами расходится по всему эндометрию. С первых часов образования хориона он продуцирует ХГ, стимулирующий в синцитиотрофобласте синтез прогестерона и эстрогенов.

До 6-недельного срока гормональная поддержка беременности обеспечивается функцией яичников. С 6—8 нед беременности синтез всех гормонов переходит от яичников к плаценте.

Недостаточность кровоснабжения плодного яйца (первичная плацентарная недостаточность). Причины первичной плацентарной недостаточности разнообразны, клиника — типична: угроза или прерывание беременности.

При гистологическом исследовании выявляют нарушение развития ворсин хориона, гипоплазию плаценты, поверхностную имплантацию плодного яйца, отсутствие должных гестацион-ных преобразований в сосудах децидуальной оболочки, т. е. признаки недостаточности первой волны инвазии трофобласта.

Гистологические признаки этого процесса диагностируются с 3 нед до конца I триместра беременности, т. е. весь период эмбриогенеза и плацентации.

Причинами нарушения первой волны инвазии трофобласта являются:

• воспалительные изменения в матке (хронический базальный эндометрит);
• недостаточная стимуляция со стороны эмбриона (плода) в результате генетических и хромосомных повреждений;
• воздействие повреждающих факторов (острые инфекции у матери, стресс, тяжелые физические нагрузки, алкоголь, курение, токсикомания);
• патология миометрия (поздний возраст женщины, миома матки, аденомиоз). У нерожавших женщин в 35 лет и позже происходят процессы «старения», миоцитов, которые становятся более ригидными, плохо растягиваются и сокращаются;
• тяжелые соматические и нейроэндокринные заболевания, иммунная патология (пороки сердца, нарушение кровообращения, сердечная недостаточность, ХГН, нейроэндокриннообменный синдром, АФС и др.).

Гиперандрогения. Причиной самопроизвольного аборта все чаще становится гиперандрогения.

Выявить эту патологию можно на основании анамнеза, объективного осмотра, выявления повышенного уровня 17-КС, ДГЭА (дегидроэпиан-дростерона) и тестостерона. Различают гиперандрогению надпочечникового, яичникового и смешанного генеза.

При сборе анамнеза следует обратить внимание на:

• позднее наступление менархе;
• нарушение менструального цикла по типу олиго-, гипо-, аменореи;
• бесплодие;
• самопроизвольные аборты и неразвивающиеся беременности.

При осмотре пациентки следует учесть наличие:

• признаков гирсутизма и вирилизации;
• особенностей морфометрии, акне, striae atrophiсае, гиперпигментацию кожи;
• поликистоза яичников;
• функциональной ИЦН (постепенное укорочение длины шейки матки, раскрытие внутреннего зева).

При обследовании имеет место повышение уровня 17-КС, ДГЭА, что характерно для гиперандрогении надпочечникового и смешанного типа и повышение содержания тестостерона (яичниковая форма гиперандрогении).

При смешанной форме гиперандрогении ее клинические симптомы могут быть слабо выражены, а повышение уровня 17-КС, ДГЭА и тестостерона различным: на верхней границе нормы, несколько или значительно выше нормальных значений.

Следует оценивать содержание плацентарных маркеров (ХГ, Э₃, АФП, РАРР-А). Принимая во внимание риск передачи гена гиперандрогении плоду, целесообразно провести биопсию хориона (9—10 нед), амниоцентез (16 нед). При выявлении у плода женского пола гена гиперандрогении лечение дексаметазоном проводят до конца беременности во избежание вирилизации новорожденной. Для плода мужского пола гиперандрогения может не нарушать его развития, поэтому лечение проводят только до 16 нед гестации.

Лечение угрожающего выкидыша при гиперандрогении надпочечникового и смешанного происхождения. Назначают дексаметазон по 2,5—5 мг/сут в зависимости от уровня в моче 17-КС и ДГЭА, клинического течения беременности и состояния шейки матки.

При гиперандрогении яичникового генеза лечение проводят до 36—37 нед беременности. Дозу препарата корригируют в зависимости от данных содержания в моче тестостерона, 17-КС и ДГЭА и снижают ее постепенно каждые 2—3 дня на У₄ таблетки. Следует учитывать, что при применении кортикостероидных гормонов во время беременности снижается иммунная защита к бактериально-вирусной инфекции. Довольно часто симптому гиперандрогении сопутствует гипофункция щитовидной железы, что является необходимым показанием для консультации эндокринолога.

Классификация

По патогенезу и клиническому течению самопроизвольный аборт подразделяется на:

• угрожающий;
• начавшийся;
• аборт в ходу;
• полный;
• неполный;
• несостоявшийся.

Угрожающий самопроизвольный аборт

Рост и развитие плодного яйца (эмбриона, плода) не нарушено, но имеются факторы риска прерывания беременности. Клинические симптомы:

• боли внизу живота и в пояснице (ноющие, схваткообразного характера);
• слизистые, слизисто-сукровичные выделения из половых путей при закрытой шейке матки;
• при исследовании матки может иметь место повышение тонуса миометрия, в том числе — локальный тонус и повышение возбудимости матки.

Для исключения гипердиагностики угрожающего аборта следует оценивать и другие объективные данные:

• неустойчивый, сниженный характер базальной температуры (снижение до 36,9—37,0 °С);
• укорочение длины шейки матки, расширение области внутреннего зева (0,3—0,5 см) — эти данные можно получить при бимануальном и ультразвуковом исследовании;
• низкое расположение плодного яйца;
• наличие ретрохориальной гематомы (участок отслойки хориона);
• локальный гипертонус миометрия, который можно принять за миоматозный узел;
• увеличение толщины воротникового пространства (свыше 2,5—3 мм в 8—9 нед гестации), что иногда свидетельствует о возможности порока развития плода (болезнь Дауна).

Повторная оценка толщины воротникового пространства должна быть проведена в 11—14 нед.

При нормальном кариотипе или отказе пациентки от инвазивной диагностической процедуры проводят динамическое эхографическое наблюдение.

При выявлении хромосомных аномалий или тяжелых пороков развития следует предложить прерывание беременности по медицинским показаниям. Следует учесть, что в 50 % отек исчезает к 18—20-й неделе беременности, поэтому расширение воротникового пространства — это только показание к более углубленному комплексному обследованию.

Лечение угрожающего самопроизвольного аборта. Тактика должна быть направлена на сохранение беременности.

▲ Физический и половой покой (постельный и полупостельный режим).

▲ Легкая успокаивающая терапия (травы — сбор успокоительный, отвар пустырника, валерианы), категорически не рекомендуются транквилизаторы и психотропные средства, которые обладают тератогенным действием в период эмбриогенеза и раннего плодового периода.

▲ При гипертонусе матки после 9 нед гестации можно назначать препараты спазмолитического действия (но-шпа, магне В₆) в умеренной дозировке; длительность приема не более 1—2 нед.

▲ При выявлении сниженного содержания гормонов (ХГ, прогестерон) и отягощенном анамнезе (повторный выкидыш) рекомендуют препараты натурального прогестерона и ХГ (по 5000 ЕД 2 раза в неделю) в сроки после 8 нед.

▲ В конце I триместра целесообразно внутривенное капельное введение иммуноглобулина (по 25,0 мл через день № 3 или октагама по 2,5 мг через день № 3).

Начавшийся самопроизвольный аборт

Рост и развитие плодного яйца (эмбриона, плода) или экстраэмбриональных структур нарушены. Имеются признаки начавшегося изгнания продукта зачатия.

Клинические симптомы:

• боли внизу живота схваткообразного характера;
• кровянистые выделения из половых путей;
• при исследовании матки — тонус и возбудимость миометрия повышены;
• шейка матки укорочена, шеечный канал приоткрыт, внутренний зев пропускает кончик пальца (более 0,5 см);
• базальная температура снижена (ниже 37 °С).

Эхографические признаки патологии эмбриона (плодного яйца):

• деформация плодного яйца;
• низкое расположение плодного яйца;
• ретрохориальная гематома (полюсная, пристеночная);
• отсутствие сердцебиения или брадикардия эмбриона (плода), ЧСС 90 уд/мин;
• несоответствие размеров плодного яйца сроку беременности;
• признаки нарушения дифференцировки основных анатомических структур плода;
• отставание темпов прироста КТР (в норме с 8 нед беременности прирост этого размера составляет 10—12 мм/нед).

Эхографинеские признаки патологии экстраэмбриональных структур:

• гипоплазия амниона (диаметр амниотической полости менее 10—15 мм при измерении в двух взаимно перпендикулярных плоскостях при продольном сканировании матки);
• гипоплазия хориона (толщина хориона не соответствует сроку гестации или отстает от него на 2—4 мм, отставание толщины хориона более 5 мм при измерении в средней трети);
• фрагментированный хорион (в структуре хориона визуализируются анэхогенные структуры неправильной формы, размером 5—10 мм);
• предлежание ветвистого хориона (определяется после 8 нед гестации);
• идентичность эхогенности трех экстраэмбриональных полостей (хориальной, амниотической и полости желточного мешка).

Эхографинеские признаки патологии провизорных органов:

• локальное утолщение миометрия (гипертонус);
• отсутствие в яичниках желтого тела;
• диссоциированный кровоток в маточных артериях, когда разница СДО в правой и левой маточных артериях составляет 10—12 % или 0,5 условных единиц.

Наличие у беременной с угрожающим самопроизвольным выкидышем трех и более ультразвуковых маркеров невынашивания указывают на нарушение развития плодного яйца, несовместимые с дальнейшим прогрессированием беременности.

Наиболее значимыми признаками для прогнозирования исхода беременности являются гипоплазия амниона и гипоплазия хориона (чувствительность 94 %). Чувствительность и специфичность основных эхографических критериев невынашивания беременности в I триместре представлены в табл. 6.12.

Таблица 12. Чувствительность и специфичность основных эхографических критериев невынашивания беременности

Критерий	Чувствительность, %	Специфичность, %
Гипоплазия амниона	94	96
Гипоплазия хориона	89	82
Отсутствие в яичникахжелтого тела	54,3	77
Нарушение дифференцировки основных структурэмбриона	100	99
Гипертонус миометрия	46,7	69
Сочетание пяти признаков	100	100

Гормональные признаки прерывания беременности в настоящее время для диагностики используют редко.

Наиболее значимыми являются:

• отсутствие быстрого (каждые 2 дня) повышения количества ХГ в моче в I триместре;
• снижение содержания в крови и моче прогестерона, эстрогенов, ПЛ (оценивают только в динамике).

Лечение. Если отсутствует кровотечение и нет сомнения в диагнозе, выскабливание матки не обязательно. Целесообразно провести противовоспалительное лечение.

Аборт в ходу

Основными клиническими признаками являются маточное кровотечение (иногда очень сильное), открытие шейки и внутреннего зева, полная отслойка плодного яйца и наличие его в шейке матки.

Лечение — выскабливание матки с последующим противовоспалительным лечением.

При наличии резус-отрицательной принадлежности крови после аборта в первые 24—48 ч женщине вводят антирезус-D-иммуноглобулин для профилактики сенсибилизации. Непременным условием является отсутствие в крови анти-резусных антител.

Полный аборт

Полный аборт — полное изгнание продукта зачатия из матки.

Лечение — удаление содержимого полости матки (выскабливание, вакуум-аспирация).

Неполный аборт

Неполный аборт — частичное изгнание продукта зачатия через раскрытую шейку матки. Симптомы:

• схваткообразные боли внизу живота, обусловленные сокращением матки для изгнания остатков плодного яйца;
• кровянистые выделения из половых путей (чаще всего — сильные);
• раскрытие шейки матки.

Лечение. Удаление остатков плодного яйца.

Несостоявшийся аборт

Несостоявшийся аборт — задержка в матке погибшего плодного яйца при отсутствии признаков изгнания продукта зачатия.

Клиника. Первоначально имелись все признаки беременности, которые постепенно исчезли. Стойкая аменорея. Периодически могут иметь место небольшие мажущие кровянистые выделения. Данные эхографии подтверждают наличие мертвого плода (иногда — многоплодия).

Лечение. Эвакуация содержимого матки. Следует учесть, что длительное нахождение плода в матке вызывает развитие ДВС-синдрома. Выскабливание матки может осложниться тяжелым маточным кровотечением.

Низкая плацентация

Выявляется при УЗИ. При динамическом наблюдении можно выявить либо «миграцию» плаценты, если она располагается по передней стенки матки, либо предлежание плаценты.

Ранним клиническим признаком низкой плацентации является наличие мажущих кровянистых выделений из половых путей без выраженных болевых ощущений или симптомов угрозы выкидыша.

Наиболее частой причиной этого осложнения является воспаление матки, так как имплантация и плацентация происходят вблизи крупных сосудов с низкорезистентным кровотоком.

Лечение основано на применении спазмолитиков (но-шпа, баралгин), которые назначают при появлении кровяных выделений из половых путей. Спазмолитики уменьшают тонус матки и способствуют «миграции» плаценты.

Неразвивающаяся беременность

Одно из проявлений первичной плацентарной недостаточности — это неразвивающаяся беременность. Ее особенностью является смерть эмбриона (отсутствие сердцебиения, «пустое» плодное яйцо, обнаруженное при УЗИ) без признаков самопроизвольного аборта.

Какое-то время, исчисляемое 2—3 нед, сохраняется маточный кровоток при отсутствии плодово-плацентарного. Далее происходят инволюционные изменения ворсин хориона и исчезновение децидуальной трансформации эндометрия.

Клиническими признаками неразвивающейся беременности являются:

• несоответствие размеров матки предполагаемому сроку беременности;
• стабильные, не увеличивающиеся размеры матки при динамическом осмотре;
• постепенное уменьшение размеров матки и исчезновение субъективных признаков беременности;
• сниженный тонус матки, исчезновение цианоза слизистой оболочки влагалища и шейки матки;
• субнормальное значение содержания ХГ в моче и крови пациентки;
• низкая ректальная температура;
• появление мажущих кровяных выделений.

Ультразвуковые признаки неразвивающейся беременности весьма характерны:

• отсутствие сердцебиения плода;
• отсутствие эмбриона (плода) — «пустое» плодное яйцо;
• нечеткая визуализация эмбриона (плода);
• наличие участков отслойки хориона.

При исследовании гормонов плаценты выявляют:

• низкое содержание ХГ, отсутствие «пиковой» концентрации в 10—11 нед беременности;
• снижение содержания ПЛ на 50 % и более, прогестерона, эстриола, кортизола;
• уменьшение концентрации трофобластического β₁-глобулина, который является маркером гормональной активности плодовой части плаценты;
• снижение продукции плацентоспецифического α₁-микроглобулина — маркера гормональной активности материнской части плаценты.

Пузырный занос

Пузырный занос входит в понятие «гестационная трофобластическая болезнь», т. е. заболевания, возникающего в I триместре беременности как следствие патологического зачатия.

Частота составляет 1 на 1000—1500 беременностей.

Наибольший риск возникновения имеет место у юных женщин (до 15 лет) и женщин старше 40 лет. Играет роль длительный прием контрацептивов.

Заболевание характеризуется образованием большого количества пролиферирующих ворсин с гидротопической дегенерацией (пузырьков) в результате перерождения и отсутствия тканей плода. При неполном пузырном заносе могут обнаруживаться остатки мертвого плода.

Все хромосомы имеют только отцовское происхождение, что свидетельствует об оплодотворении сперматозоида пустой яйцеклетки (без ядра). Сперматозоид имеет набор 23Х. После оплодотворения гаплоидный набор удваивается. Оплодотворение пустой яйцеклетки может произойти двумя сперматозоидами. При неполном пузырном заносе набор хромосом триплоидный с двумя наборами отцовского генома.

Клиническая картина характеризуется:

• признаками беременности (задержка менструации);
• выраженным ранним токсикозом (тошнота, рвота, слюнотечение);
• патологическими кровотечениями из половых путей (85 %);

Таблица 13. Характерные признаки пузырного заноса

Признаки	Частичный пузырный занос	Полный пузырный занос
Кариотип	69ХХХили 69XXY	46ХХ или 46 XY
Патология:
— плод	Присутствует	Отсутствует
— хориальные ворсины	Фокальный, непостоянный отек	Диффузный отек
— трофобластическая гиперплазия	Фокальная, минимальная	Диффузная, выраженная
Клинические проявления:
— симптомы	Несостоявшийся выкидыш	Трофобластическая болезнь
— размеры матки	Соответствующие предполагаемому сроку беременности	Значительно больше

• очень высоким содержанием ХГ в крови, который активно синтезируется аномальным трофобластом (ХГ 100 000 МЕ/мл и выше);
• симптомами несостоявшегося аборта;
• явлениями гипертиреоза (ХГ стимулирует функцию щитовидной железы);
• выраженной анемией;
• увеличением размеров матки, которые значительно больше, чем при предполагаемом сроке беременности;
• специфической картиной при УЗИ (отсутствие плодного яйца, кистозная плацента, симптом «снежной бури»).

Иногда возникают признаки, сходные с гестозом: гипертензия, отеки, головная боль, протеинурия.

Пузырный занос подтверждается гистологическим исследованием удаленного содержимого.

Характерные признаки пузырного заноса представлены в табл. 13.

Лечение заключается в эвакуации пузырной ткани (выскабливание матки).

Если возникает рецидив заболевания, нужна химиотерапия (метотрексат в сочетании с фолиевой кислотой). Но чаще всего гестационная трофобластическая болезнь хорошо поддается лечению.

Rh-отрицательным пациенткам необходимо ввести антирезус-D-иммуноглобулин.

После выскабливания матки необходим мониторинг содержания в крови (3-ХГ в течение 6 мес, пока произойдет полная нормализация до неопределяемых величин.

Ключевые положения по ведению беременности в I триместре

Основные положения по ведению женщин в I триместре беременности следующие.

1. Оценка состояния здоровья, позволяющая прогнозировать исход беременности для матери и плода.
2. Выявление факторов риска, которые могут осложнить течение беременности (развитие плода) и проведение профилактических мероприятий, предупреждающих развитие осложнений.
3. Психологическая и физическая подготовка к беременности и родам.
4. Ознакомление супружеской пары с небходимостью соблюдения лечебно-охранительного режима, рационального сбалансированного питания, исключения воздействия вредных факторов на беременную женщину (курение, наркотики, алкоголь, острое инфицирование, в том числе инфекций, передаваемых половым путем).
5. Если у беременной или ее мужа (в семье) имеются наследственные заболевания, необходимо решить вопрос о степени их влияния на плод. Для этого проводят генетическое консультирование и углубленное дополнительное обследование.
6. Очень важно предупредить супружескую пару о риске ВУИ плода и заболевании новорожденного, если имеют место острые и хронические воспалительные заболевания, ИППП, высокая сексуальная активность во время беременности.
7. Учитывая, что практически весь I триместр беременности представляет собой «критический период» (бластогенез, эмбриогенез и плацентация, ранний плодовый), следует очень осторожно подходить к назначению медикаментозных препаратов. В I триместре следует избегать приема лекарственных средств или назначать их так мало, как это возможно. Все назначения должны быть строго обоснованы в сопоставлении: польза — вред.
8. Беременная женщина должна в достаточной степени отдыхать (ночной сон не менее 8 ч, дневной отдых 1—2 ч), не заниматься тяжелым физическим трудом или напряженной работой, требующей повышенного внимания и психологического напряжения.