Еще один препарат на основе фтористого соединения повержен в прах. Андреас Шульд и Венди Смолл

Проект «Сообщество родителей, чьи дети отравились фтористыми соединениями» (Parents of Fluoride Poisoned Children) (PFPC)

На этой неделе еще один фторсодержащий лекарственный препарат был снят с продаж на мировом рынке.

В среду, 8 августа, с рынка был отозван препарат, снижающий уровень холестерина, «Бэйкол» (Baycol; производитель «Байер АГ (Bayer AG)»), который принимают 700 000 американцев. С его действием связали смерть 31 гражданина США. Компания «Байер» отказывается раскрывать данные об общем количестве смертей по всему миру, однако, известно по крайней мере еще о девяти случаях с летальным исходом.

Было выявлено, что «Бэйкол» вызывает разрушение мышц – патологическое состояние, известное как «рабдомиолиз» – и является токсичным при взаимодействии с другими лекарствами.

9 августа Европейское агентство по оценке лекарственных средств (European Medicines Evaluation Agency) опубликовало доклад об экспертизе безопасности других лекарственных препаратов той же категории, что и «Бэйкол» от компании «Байер».

Примечание

Это не единственный за последнее время случай отзыва с рынка фторсодержащих лекарственных средств.

Снятию с продаж «Бэйкола» предшествовало снятие с реализации в сентябре 1997 года других фторсодержащих препаратов, «направленных на снижение веса», таких как «Редукс» (Redux), «Фен-фен» (Fen–Phen) и «Пондимин» (Pondimin). Что касается весьма популярного когда-то комбинированного лекарственного средства «Фен-фен», важно отметить, что отозван был лишь один из компонентов – фенфлурамин, второго – фентермина – это не коснулось.   

Рабдомиолиз

Что касается развития рабдомиолиза – такой же отрицательный эффект наблюдался от приема и других фторсодержащих медикаментов.

Данные о множестве случаев тендинита и рабдомиолиза, спровоцированных фторсодержащими антибиотиками, публиковались начиная с 1988 года – с момента их выхода на рынок. Такие препараты используются для лечения широкого ряда инфекций.

В октябре 1994 Бюро фармацевтической безопасности Японии (Japan Pharmaceutical Affairs Bureau) внесло изменения в данные о таких препаратах, как «Эноксацин» (Enoxacin), «Флероксацин» (Fleroxacin), «Норфлоксацин» (Norfloxacin), «Спарфлоксацин» (Sparfloxacin) и «Тосуфлоксацин» (Tosufloxacin), указав, что они могут служить причиной развития рабдомиолиза [Источник: «Информация о нежелательных реакциях на лекарственные препараты» (Information on Adverse Reactions to Drugs), № 128, октябрь 1994 г.].

В 1996 году Подкомитет по оценке лекарственных препаратов Шри-Ланки (Sri Lanka Drug Evaluation Sub-Committee) принял решение о том, что информация о фторсодержащих антибиотиках должна содержать следующее предупреждение: «В случае возникновения боли в сухожилиях фторсодержащие антибиотики незамедлительно исключить» [Источник: Материалы 27-го собрания Подкомитета по оценке лекарственных препаратов, Министерства здравоохранения, Коломбо, 26 ноября 1996 г.].

Фторфенил

Как бы то ни было, «Бэйкол» (Церивастатин) – это еще один препарат, который в своем составе содержит фторфенил. Фторфенил также входит в состав и других широко известных препаратов – «Прозака» (Prozac) и «Паксила» (Paxil), а еще пестицидов, например, «Флусилазола» (Flusilazole) и «Фторбензида» (Fluorbenside).

Начиная с 1930-х гг., фторфенилсодержащие компоненты успешно применялись в лечении гипертиреоза (повышенной функции щитовидной железы – прим. перев.). Изначально он использовался главным образом в промышленности по производству красок и пестицидов, но ученые, представляющие концерны «И.Г. Фарбен» (IG Farben (Bayer) и «Кнолль» (Knoll), обнаружили, что все фтористые соединения – и органические, и неорганические – влияют на работу гормонов щитовидной железы.

[Важно понимать, что причина таких отклонений кроется не в щитовидной железе. Любое воздействие на саму железу является вторичным, а именно результатом серьезного изменения в периферических тканях других органов, в частности в печени и головном мозге.]

В печени органические фтористые соединения претерпевают масштабную трансформацию, главным образом благодаря процессу, называемому «окислительным деметилированием», затрагивающему ферментную систему P-450 посредством действия гормона щитовидной железы (Т3).

Во многих случаях метаболиты (промежуточные продукты обмена веществ – прим. перев.) могут обладать большей активностью и/или токсичностью, чем изначальное соединение.

Как это ни парадоксально, в учебниках часто в качестве примера для демонстрации того, как после прохождения через печень производятся более токсичные метаболиты, приводится соединение под названием «севофлуран» – одно из многих фтористых соединений, применяемых в анестезии.

Типичным метаболитом севофлурана являются неорганические фтористые соединения, которые считаются причиной развития зарегистрированных случаев почечной недостаточности.

«Флувоксамин (Лувокс)» (Fluvoxamine (Luvox)) производит по меньшей мере 9 метаболитов.

Взаимодействие лекарственных препаратов

Воздействие органических фтористых соединений на ферментную систему P-450 также важно, поскольку имеет отношение к выведению из организма многих лекарственных препаратов. Из-за ингибирующего воздействия на эти ферменты другие препараты могут накапливаться, и уровень их содержания становится опасным для организма. В опубликованных на «МЕДЛАЙНЕ» (MEDLINE) исследованиях описываются сотни таких случаев, в которых фигурируют фторсодержащие препараты.

Вот лишь один из примеров: флуоксетин («Прозак») в 13 раз повысил концентрацию тиоридазина и его метаболитов в плазме при одновременном приеме этих препаратов (Даниель и др., 1999).

Вопрос взаимодействия препаратов также сыграл свою роль в отзыве с рынка «Бэйкола».

Печень

При применении фторсодержащих агентов часто наблюдаются повреждения печени. Это, опять же, касается всех органических фтористых соединений.

В 2000 году компания «3M» анонсировала прекращение производства продукции, выпускаемой под брендом «Скотчгард» (Scotchgard), после того, как выяснилось, что основной ее ингредиент – фторсодержащее соединение перфтороктансульфонат (ПФОС) – был обнаружен во всех исследованных образцах из банка крови.

Известно, что ПФОС и родственные ему соединения ведут к нарушению функции печени и служат причиной возникновения рака печени. «Паксил» и «Прозак» также известны тем, что вызывают заболевания печени.

Было выявлено, что из-за флуоксетина («Прозак») развиваются тяжелые патологии печени, такие как гепатит (Каи и др., 1999; Джонстон и Уилер, 1997; Марс и др., 1991; Фриденберг и Ротштейн, 1996).

Кроме того, было выявлено, что флуоксетин способствует образованию в печени опухолей (Лин и др., 1999).

Фторсодержащий противодиабетический препарат «Толрестат» (Tolrestat) покинул рынок в 1997 году, после проявления острых гепатотоксичных реакций.

Гормоны щитовидной железы

Все фтористые соединения вмешиваются в работу гормонов щитовидной железы.

Пример: «Прозак» (флуоксетин)

Несколько исследований показывают, что флуоксетин вызывает понижение уровня гормона Т3 и сказывается на его выработке (Эравци и др., 2000; Лин и др., 1999; Баумгартнер и др., 1994; Шелтон и др., 1993).

Также было выявдено, что флуоксетин оказывает негативное влияние на метаболизм гормона Т3 в головном мозге крыс (Эравци и др., 2000; Баумгартнер и др., 1994).

В работе Гольштейна и др. (1983) говорилось, что «по-видимому, основной эффект данного препарата заключается в стимулировании синтеза и высвобождении ТТГ (тиреотропного гормона – прим. перев.) путем ингибирования обратного захвата в гипофизарно-щитовидном стволе посредством гормона Т4. В дополнение к этому, флуоксетин мог напрямую оказывать умеренный стимулирующий эффект на секрецию ТТГ».

Внутриутробное развитие/грудной возраст

Метаболиты, производимые органическими фтористыми соединениями в печени, передаются плоду несколькими путями, включая кровообращение – через плаценту, пищеварение – плод заглатывает их вместе с околоплодными водами, и дыхание – происходит вторичная абсорбция веществ легкими плода (Хостеттер и др., 2000). Вследствие применения в первом триместре беременности «Флуконазола» (Fluconsazole) – противогрибкового вещества системного действия – было отмечено множество врожденных пороков развития плода (Персли и др., 1996).

У грудных детей, чьи матери принимали флуоксетин («Прозак»), показатели кривой роста были значительно ниже показателей грудничков, матери которых этот препарат не принимали (Чемберс и др., 1999).

Внимание этому аспекту необходимо уделить безотлагательно, поскольку существует колоссальный риск серьезных отклонений в умственном развитии.

Другие фторсодержащие препараты, снятые с продаж в последнее время

Действие большей части отозванных с прилавков фторсодержащих препаратов охарактеризовалось проявлением серьезных нежелательных кардиологических эффектов, что неудивительно, учитывая их влияние на функцию гормонов щитовидной железы.

(По иронии, многие из них изначально считались оказывающими благоприятное воздействие при сердечно-сосудистых заболеваниях).

1. В 2000 году из-за проявления тяжких побочных эффектов со стороны сердечно-сосудистой системы был снят с продаж «Цизаприд (Пропульсид)» (Cisapride (Propulsid)).
2. Препарат «Мибефрадил (Позикор)» (Mibedrafil (Posicor)) был отозван с рынка в 1998 году, после того, как среди принимавших его пациентов с застойной сердечной недостаточностью обозначилась тенденция повышения смертности.
3. «Флозеквинан» (Flosequinan) был снят с реализации в 1993 году. Испытания показали, что при лечении симптомов сердечной недостаточности благоприятный эффект длился лишь первые три месяца приема препарата, по истечении же этого периода было госпитализировано больше пациентов, получавших лекарство, чем пациентов, принимавших плацебо.
4. Лекарственный препарат против аллергии «Астемизол» (Astemizole) был отозван с рынка в 1999 году из-за того, что была выявлена связь между его приемом и серьезными, опасными для жизни побочными действиями со стороны сердечно-сосудистой системы.
5. В 1997 году вследствие их вредного воздействия на здоровье человека (тяжелых нарушений работы сердца) были сняты с производства «Фенфлурамин» (Fenfluramin) и «Дексфенфлурамин» (dexfenfluramine). (Другие фторсодержащие лекарственные средства, такие как «Халофантрин» (Halofantrine), также оказались крайне кардиотоксичными, но пока остаются на рынке, отделавшись лишь предупреждениями).
6. Препарат для лечения диабета «Толрестат» покинул рынок в 1997 году, после проявления острых гепатотоксичных реакций и летальных исходов.
7. В 1992 году корпорация «Эбботт» (Abbott) прекратила выпускать антибиотик «Темафлоксацин (Омнифлокс)» (Temafloxacin (Omniflox). Этот препарат приводил к летальным исходам, нарушениям функции печени и т.д.
8. «Грепафлоксацин» (Grepafloxacin) выведен с рынка в 1999 году из-за выявленных тяжелых кардиологических побочных эффектов.

И так далее, и так далее, и так далее…

Все это мы также определяем как отравление фтористыми соединениями.

Автор: Андреас Шульд, Венди Смолл, Ванкувер, Британская Колумбия, Канада

Выводы

В прошлом году в США окружной судья Луис С. Бечтл удовлетворил иск на 3,75 миллиарда долларов в пользу государственных учреждений здравоохранения, возникший в связи с применением препарата «Фен-фен». В отношении производителя фенфлурамина – компании «Американ Хоум Продактс» (American Home Products) – было подано более 9 000 исковых заявлений.

Дополнительные сведения, предоставленные Джеффом Грином из проекта «Граждане за безопасную питьевую воду» (Citizens for Safe Drinking Water)(телефон: 800-728-3833):

В общей хирургии одним из наиболее часто применяемых для анестезии веществ является фторсодержащий галотан (российское наименование «Фторотан» – прим. перев.). На сайте https://web.archive.org/web/20040204110119/http://www.doh.gov.uk:80/cmo/cmo99_13.htm опубликованы данные, согласно которым значительно более высокое количество случаев аритмии сердца отмечено у детей, которые перенесли амбулаторные операции по удалению зубов и анестезию галотаном, по сравнению с применением в качестве анестезирующего агента севофлурана.

Источники

• Баймгартнер А., Дубейко М., Кампос-Баррос А., Эравци М., Мейнхольд Х. – «Субхроническое введение флуоксетина крысам негативно сказывается на выработке триидотиронина и механизме дейодирования в коре головного мозга и лимбической системе (передний мозг)», журнал «Исследования мозга» (Brain Research), 635(1-2):68-74 (1994);
• Чемберс К.Д., Андерсон П.О., Томас К.Г., Дик Л.М. Феликс К.Дж., Джонсон К.А., Джонс К.Л. – «Прибавка веса у детей грудного возраста, вскармливаемых грудным молоком матерей, принимающих флуоксетин», журнал «Педиатрия» (Pediatrics), 104(5):e61 (1999);
• Эравци М., Пинна Г., Мейнхольд Х., Баумгартнер А. – «Эффект, оказываемый медикаментозным и немедикаментозным лечением на метаболизм и концентрацию гормонов щитовидной железы в головном мозге у крыс», журнал «Эндокринология» (Endocrinology), 141(3):1027-40 (2000);
• Фриденберг Ф.К., Ротштейн К.Д. – «Гепатит как следствие лечения флуоксетином», Американский психиатрический журнал (American Journal of Psychiatry), 153(4):580 (1996);
• Гольштейн Дж., Шрайбер Ш., Велькенирс Б., Ванхельст Л. – «Эффект, оказываемый флуоксетином, ингибитором обратного захвата серотонина, на гипофизарно-щитовидный ствол у крыс», Европейский журнал фармакологии (European Journal of Pharmacology), 91(2-3):239-43 (1983);
• Хостеттер A., Ричи Дж.К., Стоу З.Т. – «Концентрация антидепрессантов в амниотической жидкости и пуповинной крови на примере трех женщин», журнал «Биологическая психиатрия» (Biological Psychiatry), 48(10):1032-4 (2000);
• Джексон И.М., Люо Л.Г. – «Антидепрессанты ингибируют глюкокортикоиднгую стимуляцию биосинтеза тиреотропин-рилизинг-гормона в культивируемых гипоталамических нейронах», Журнал медицинских расследований (Journal of Investigative Medicine), 1998, дек.;46(9):470-4 (1988);
• Джонстон Д.Э., Уилер Д.Э. – «Хронический гепатит, связанный с применением флуоксетина», Американский журнал гастроэнтерологии (American Journal of Gastroenterology), 92(7):1225-6 (1997);
• Лин К., Левитски Д.А., Кинг Дж.М., Кэмпбелл Т.К. -«Стимулирующий эффект анорексигенных средств, оказываемый на афлатоксин-В1-индуцированные предраковые очаги в печени», журнал «Карциногенез» (Carcinogenesis), 20(9):1793-9 (1999);
• Марс Ф., Думас де ля Рок Дж., Гойссен П. – «Острый гепатит на фоне лечения флуоксетином», журнал «Клинические и биологические аспекты гастроэнтерологии» (Gastroentérologie Clinique et Biologique), 15(3):270-1 (1991);
• Персли Т.Дж., Бломкуист И.К., Абрахам Дж., Андерсен Х.Ф., Бартли Дж.А. – «Врожденные пороки развития, индуцированные флуконазолом, на примере трех младенцев», журнал «Клиника инфекционных заболеваний» (Clinical Infectious Diseases),  22(2):336-40 (1996);
• Шелтон Р.Ч., Уинн С., Экхатор Н., Лузен П.Т. – «Действие антидепрессантов на щитовидный ствол в состоянии депрессии», журнал «Биологическая психиатрия» (Biological Psychiatry), 33(2):120-6 (1993).